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李菲教授：吉瑞替尼在急性髓系白血病中的研究进展

2023年04月09日

来源：医脉通公众号

据报道，接近30%的新诊断急性髓系白血病（AML）患者存在FLT3突变，FLT3基因突变将激活细胞内酪氨酸激酶信号通路，进而促进AML细胞增殖、抑制分化及凋亡。伴有FLT3突变的AML患者预后不佳，因此近年来多种FLT3抑制剂的研发是AML治疗领域的热点之一。索拉菲尼是最初批准用于肝癌一线治疗的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在RATIFY研究中，发现在诱导化疗阶段增加米哚妥林可有效改善新诊断伴FLT3突变AML患者的总生存期（OS）；随后的随机对照试验也证实了米哚妥林联合索拉菲尼作为移植后维持治疗方案可延长FLT3-ITD突变患者的OS，减少移植后复发。吉瑞替尼是近年研发的二代FLT3抑制剂，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性（R/R）AML的FLT3抑制剂。它可对FLT3和AXL进行双重抑制，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并可同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶。在2019年进行的ADMIRAL Ⅲ期临床研究中，吉瑞替尼作为伴FLT3突变的R/R AML患者的治疗新选择，与四种标准的挽救化疗方案相比可显著延长患者的OS（中位OS：9.3个月 vs. 5.6个月，HR 0.64，p<0.001）。

鉴于吉瑞替尼的良好临床治疗价值，中国药监局新药审评中心在2020年4月收到吉瑞替尼提交的治疗FLT3突变的R/R AML上市申请后，于2020年7月授予其NMPA优先审评资格，并在2020年11月列入第三批临床急需境外新药名单。在加速通道下，于2021年1月30日正式获得批准上市。基于此，南昌大学第一附属医院李菲教授对ADMIRAL系列研究进行了回顾及点评，以期广大读者对AML的治疗有新的启发。

吉瑞替尼与挽救化疗对伴FLT3突变的R/R AML患者的疗效及安全性探索——ADMIRAL研究

研究背景

伴FLT3突变的R/RAML患者通常对挽救化疗应答不佳。吉瑞替尼是新近研发的口服、选择性FLT3抑制剂，并在前期的研究中证实对FLT3突变的R/R AML具有治疗活性。

研究方法

ADMIRAL是一项Ⅲ期临床研究，研究者将符合入组条件（FLT3突变、R/R AML）的患者随机（2:1）分为两组，一组给予吉瑞替尼120mg/d；另一组给予挽救化疗。临床疗效主要评估终点为OS及血液学缓解情况；次要研究终点包括无事件生存期（EFS）及完全缓解（CR）率。

研究结果

该项研究纳入371名患者，其中247名接受吉瑞替尼治疗，124名接受挽救化疗。吉瑞替尼组较挽救化疗组有较为显著的OS获益（9.3个月 vs. 5.6个月；HR=0.64；95%CI 0.49~0.83；P<0.001；图1），吉瑞替尼组的中位EFS为2.8个月，而挽救化疗组仅有0.7个月，吉瑞替尼组与挽救化疗组血液学缓解率分别为34%和15.3%；在治疗的耐受性方面，吉瑞替尼组报告的3级以上严重不良反应主要为中性粒细胞缺乏伴发热（45.9%）、贫血（40.7%）和血小板减少（22.8%），发生率均少于挽救化疗组。

图1 吉瑞替尼与挽救化疗组患者总体生存情况

研究结论

结果表明吉瑞替尼在伴有FLT3突变的R/R AML患者的治疗中较挽救化疗有更显著的OS获益和治疗应答（获得治疗缓解比例的患者更多）。

ADMIRAL研究中患者的后续随访结果

Alexander E. Perl等进行了ADMIRAL患者的后续随访的研究，着重分析了两组患者接受治疗2年后的应答情况。吉瑞替尼组患者在2年内CR后的复发累积发生率为75.7%，在18个月后几乎不发生复发。在治疗2年后，仍有26名（26/247）吉瑞替尼组患者存活且未发生复发；18名患者接受了造血干细胞移植且16名患者在移植后接受了以吉瑞替尼为主的维持治疗。在吉瑞替尼治疗1-2年内最常见的不良反应（AE）是转氨酶的升高，AE的发生率在治疗第二年显著降低。该随访研究进一步确证了持续吉瑞替尼治疗是安全的且有助于患者获得较长的OS。

图2 患者移植状态分组（尤其是存活2年以上移植患者复发情况）

既往接受过一代FLT3抑制剂治疗的伴FLT3突变的R/R AML患者对吉瑞替尼的应答情况分析

研究背景

虽然ADMIRAL研究证实了吉瑞替尼在FLT3突变的R/R AML患者中具有显著的治疗疗效，但ADMIRAL研究没有考虑患者既往是否接受过一线FLT3抑制剂治疗，因此未能有效评估既往接受过FLT3抑制剂的R/R AML患者接受吉瑞替尼的获益情况；此外，已发现既往接受过米哚妥林或索拉菲尼的患者在疾病进展阶段发生MAPK激酶信号途径基因（如N-RAS、K-RAS及PTPN11基因）的突变，这些突变将导致AML细胞对吉瑞替尼治疗耐受。因此，Yazan N等开展了一项新的临床研究，旨在明确既往接受过FLT3抑制剂治疗的R/R AML患者是否可从吉瑞替尼的挽救治疗中获益。

研究方法

该研究是一项大型多中心回顾性研究，分析了从2020年1月至2021年6月在11所美国癌症中心既往接受过FLT3抑制剂治疗之后又继续接受吉瑞替尼单药或联合治疗的FLT3突变R/R AML患者。

研究结果

在113名入组的患者中，55名患者（48.7%）达到复合完全缓解（CRc；其中25名[22.1%]患者达到CR，30名[26.5%]患者达到CRi+CRp），所有患者的中位OS为7±0.7个月；达到CRc的比例在既往接受过不同FLT3抑制剂的患者中未观察到统计学差异（既往接受过米哚妥林患者的CRc率为53.9%，既往接受过索拉菲尼患者的CRc率为41.2%，中位OS：7.8个月 vs. 5个月，p=0.2）;在既往接受过3+7联合米哚妥林诱导，无论是否进行巩固化疗（RATIFY方案），吉瑞替尼的应用可使患者达到58%的CRc率和7.8个月的中位OS。吉瑞替尼联合治疗较吉瑞替尼单药可显著提升患者的CRc率（n=30；64% vs. 43%，p=0.09）；此外，应用吉瑞替尼后进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者较未进行移植的患者具有更长的中位OS（12个月 vs. 5.2个月 HR=0.46，图4A）。

图3 吉瑞替尼联合治疗类型

图4 各亚组生存分析

在吉瑞替尼治疗疗效评价CR组，患者微小残留病（MRD）阴性的患者较阳性的患者具有更好的OS：其中通过流式细胞术（n=11）或PCR检测分析（n=16）达到MRD阴性的患者较阳性患者具有更好的OS（图4B）；通过流式细胞术（MFC）及PCR检测分析达到临床MRD（cMRD）阴性的患者近乎达到了100%的总体生存。与仅通过一种检测方法确定MRD状态相比，流式细胞术联合PCR检测确证的MRD阴性更具有统计学意义（MFC或PCR，p=0.0001）。

该研究还评价了初治或复发时患者的基因突变状态对吉瑞替尼治疗应答及总体生存的影响。患者的OS在ELN风险评级在低危/中危组与高危组未观察到显著差异（6.7个月 vs. 4.3个月，p=0.3）,包括FLT3突变状态（ITD或TKD）、NPM1及DNMT3A突变状态均对R/R AML患者接受吉瑞替尼后的治疗应答无显著影响；ASXL-1基因的持续存在（初治患者n=9，复发患者n=6），TP53(初治患者n=3，复发患者n=2)以及RUNX1突变(初治患者n=15，复发患者n=12)与野生型相比并未改变患者的总体生存（5.7个月 vs. 7.1个月，图4C）。此外，在疾病复发阶段出现的WT-1突变（N=11）也未影响患者的OS；然而，激活MAPK系统活性的基因突变被发现与吉瑞替尼的治疗耐药有关，如NRAS或PTPN11突变将导致CR率显著降低，OS缩短（CRc率 59% vs. 37.5%；中位OS 4.9个月 vs 7.8个月；HR=2.4，p=0.0057），如图4D。

研究结论

该研究是多中心、真实世界的临床研究，评估并确证了吉瑞替尼在既往接受过FLT3抑制剂治疗的R/R AML患者中的临床治疗价值。根据该研究，既往接受过FLT3抑制剂治疗的R/R AML患者进行吉瑞替尼联合治疗时，患者的平均生存时间为5.7个月，治疗后的CRc率为48.7%，该比例略低于ADMIRAL研究（54%）；此外，该研究还首次对FLT3突变既往接受过3+7方案联合米哚妥林复发的患者再次给予吉瑞替尼的治疗应答及生存情况进行了研究，发现该亚群患者仍有58%的机率达到CRc，并获得7.8个月的中位OS。R/R AML患者接受吉瑞替尼达CR后及时进行allo-HSCT或达到MRD阴性的患者具有更长的OS获益；除MAPK激酶途径NRAS、KRAS、PTPN11基因突变外，FLT3突变状态、TP53、NPM1、DNMT3A、ASXL-1、RUNX1、WT-1突变等暂未发现与吉瑞替尼挽救治疗的应答有关。

李菲教授点评

FLT3突变是AML患者预后不佳的原因之一，近年来涌现的FLT3抑制剂如米哚妥林、索拉菲尼、quizartinib等均从不同程度改善了合并FLT3突变的AML患者的OS，但部分患者治疗过程中继发诸如FLT3-TKD突变等影响了上述抑制剂的治疗疗效。吉瑞替尼作为对FLT3-ITD及FLT3-TKD均有活性的口服高选择性抑制剂，在ADMIRAL研究中被证实对伴FLT3突变的R/R AML患者较挽救化疗组有更显著的生存获益，且不良反应可控。但值得注意的是，MAPK激酶途径NRAS、KRAS、PTPN11基因突变与吉瑞替尼挽救治疗预后不佳有关。总之，最新发布的吉瑞替尼的系列研究给了我们新的启示，但也需要注意对接受治疗的患者进行有效识别，如患者合并预后不佳基因突变谨慎选用。期待今后有更多患者有机会接受FLT3抑制剂的治疗，开辟中国FLT3突变AML患者治疗新格局。

李菲教授

主任医师、教授、博士生导师、美国Iowa大学医学院骨髓瘤/淋巴瘤中心博士后
南昌大学第一附属医院血液病诊治中心主任、南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任、江西省血液病临床医学研究中心主任
江西省委组织部“远航工程”人才
江西省青年科学家培养对象
国家教育部博士论文评审专家
国家自然科学基金评审专家
美国血液学会会员
江西省医学会血液学分会候任主委
中华血液学杂志通讯编委
中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国慢淋专家组委员
中国整合医学会血液学分会委员
中国噬血细胞综合征联盟专家组委员
中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会常委
主持国自然基金3项和省部级基金10余项，一作/通信发表SCI和中文文章40余篇
牵头成立江西省血液专科医联体、江西省整合医学会血液学分会、江西省噬血细胞综合征协作组、江西省造血干细胞移植和细胞免疫治疗专委会、江西省罕见血液病协作组

参考文献：

1. A.E. Perl, G.Martinelli, J.E.Cortes, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. The New England Journal of Medicine. 2019;381:18.

2. Yazan N, Zaid A Rahman, Justin Grenet, et al. Gilteritinib clinical activity in relapsed/refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia previously treated with FLT3 inhibitors. American Journal of Hematology. 2022;1-7.

3. Alexander E. Perl, Richard A. Larson, Nikolai A. Podoltsev, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jan 26;blood.2021011583. doi: 10.1182/blood.2021011583.