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【专家访谈】李菲教授专访：Pola同情用药的中国真实世界数据解读

2023年04月09日

来源：医脉通血液科公众号

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。大多数患者通过一线治疗方案可治愈，但仍有30%～40%的患者会面临复发或难治（R/R），此时可选择的方案十分有限。

随着维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，简称Pola）的问世，Pola联合苯达莫司汀（Pola-BR）方案亦获得认可。近期，中国首个Pola同情用药项目（Compassionate Use Program，简称CUP）关于Pola-BR治疗R/R DLBCL的研究数据已经公布。为此，医脉通特邀参与Pola CUP的南昌大学第一附属医院李菲教授解读该研究，并为医生同道分享Pola的真实使用感受。

专家简介

李菲教授

南大一附院血液病诊治中心主任

主任医师博士生导师

江西省血液病临床医学研究中心主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

江西省“远航工程”人才

江西省主要学科学术和技术带头人-领军人才

江西省青年科学家培养对象

国家教育部博士论文评审专家

国家自然科学基金评审专家

美国血液学会会员

江西省医学会血液学分会候任主委

中华血液学杂志通讯编委

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员

中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国慢淋专家组委员

中国整合医学会血液学分会委员

中国噬血细胞综合征联盟专家组委员

中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会常委

R/R DLBCL治疗形势严峻

临床亟待新药破局

在过去20多年中，利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）方案一直是DLBCL的标准一线治疗方案，显著提升了DLBCL的生存率和治愈率。然而，仍有30%~40%的患者会面临R/R，其中60%-70%对于不适合移植或在移植后复发，中位总生存期（OS）仅6个月^[1]。因此，临床上仍然亟需寻找有效的新型药物和治疗手段。

随着免疫靶向治疗领域的进展，新型药物如Pola、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等可作为二线及以上的挽救治疗选择，但CAR-T细胞疗法因制备周期长、费用高及细胞因子释放综合征等因素限制了其临床应用。Pola作为全球首个靶向CD79b 抗体药物偶联物（ADC），2017年6月23日欧洲药品管理局（EMA）授予该项目“重点药品快速审评程序（PRIME）”认证，美国FDA亦于2017年9月12日授予该项目“突破性疗法（BTD)”认证，其联合治疗方案Pola-BR于2019年6月10日获得美国FDA加速批准，用于R/R DLBCL成人患者的治疗^[2]。

多项研究验证Pola-BR方案疗效确切

Pola-BR方案的加速获批基于全球Ib/II期临床试验（GO29365）^[3]。该研究共入组80例不适合移植的R/R DLBCL患者，按照1:1随机分配至Pola-BR组和BR组，既往中位治疗线数是2。中位随访22.3个月，与BR组相比，完全缓解（CR）率由17.5%提升至40%（P=0.026），中位无进展生存期（PFS）显著延长5.8个月（9.5 vs 3.7个月；HR 0.36；P<0.001），中位OS显著延长7.7个月（12.4 vs 4.7个月；HR 0.42；P=0.002）。安全性数据显示：考虑到Pola组研究治疗暴露时间较长（BR的中位治疗周期为3个周期，Pola+BR则为5个周期），Pola-BR与BR相比具有可接受的安全性特征。观察到Pola-BR高于BR报告率的不良事件有血细胞减少，周围神经病变，腹泻和感染，大多数事件具有可控性和可逆性。

作为临床研究数据的延伸，Pola在真实世界的实践中也显示出切实疗效。在以色列一项多中心真实世界研究^[4]中，既往多线治疗的R/R DLBCL患者，经过2~8个疗程Pola-BR或Pola-R治疗，达到了65%的客观缓解率（ORR）及38%的CR率。在2020年的欧洲血液学协会（EHA）年会上，希腊及克罗地亚的真实世界研究^[5，6]显示，经过Pola-BR及Pola-R治疗后，R/R DLBCL患者的ORR分别达到了50.0%、52.2%，CR率分别达到17.6%、34.8%。

中国Pola CUP

为全球真实世界研究添砖加瓦

同情用药（CU）是指在无其他有效替代疗法时，使用尚未获批上市的研究性新药治疗患有严重或危及生命的疾病。近年来，同情用药在欧盟国家陆续开展并建立法律依据。随着我国医疗健康保障水平的提升及医药产业发展，在我国建立同情用药制度具有迫切的临床和社会价值。相继于美国、欧洲、日本等国，近年来CU在我国也逐步开展。

目前亚洲国家Pola的研究数据仍较少，尤其在中国人群中仍缺少临床实践数据。Pola CUP是在我国开展的首批CUP，其目的是让生命受威胁且无有效治疗手段，而又无法参加Pola临床研究的R/R DLBCL患者能尽早获得有效治疗手段。在Pola获批上市前能将其提供给急需的患者，同时也为中国的R/R DLBCL患者使用Pola-BR方案提供初步的用药参考。

南昌大学第一附属医院是Pola CUP项目中首个发布真实世界数据的中心^[7]，此次发布的数据共分析了11例R/R DLBCL患者，均接受Pola-BR方案。入组患者既往中位治疗线数为4线，最高可达7线，AnnArbor分期III-IV期患者共9例；ECOG评分大多1-2分（10/11），非生发中心来源（non-GCB）患者6例，双表达患者4例。所有患者在既往治疗方案中均使用过利妥昔单抗，9例患者既往使用过包括PD-1单抗、HDAC抑制剂、BTK抑制剂或BCL-2抑制剂等药物的治疗，3例患者既往接受过CAR-T细胞治疗，1例患者为原发耐药。

疗效：中位随访9.5个月，ORR 81.8%，11例患者的最佳疗效分别为CR1例，部分缓解（PR）8例，病情稳定（SD）1例，疾病进展（PD）1例。9例获得PR以上疗效患者的中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月。截止本次分析，中位 OS、PFS分别为未达到（NR）和 7.5个月。

安全性：大部分患者对Pola-BR方案耐受性良好，8例患者发生了至少1种不良反应（AE），大部分为血液学AE，经对症治疗或观察等待后均可恢复。5例患者因AE调整苯达莫司汀剂量，所有患者均未调整Pola剂量。

李菲教授称，Pola CUP项目已经启动2年，该项目所有纳入的患者均因无药可治入组，此次分析的11例R/R DLBCL患者中，至今仍有2例患者无病生存，有1例老年患者顺利过渡到商业化CAR-T细胞治疗，至今处于缓解状态。因此，Pola CUP项目确实为这些R/R DLBCL患者提供了及时、有效的治疗机会。

追根溯源

Pola创新机制为淋巴瘤患者带来生命曙光

CD79b是一种B细胞特异性表面蛋白，表达于90%的B细胞淋巴瘤。Pola是首个也是唯一一个靶向CD79b的ADC，作用机制和传统细胞毒类化疗药物完全不同，由人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基澳瑞他汀E）偶联而成，与肿瘤细胞的 CD79b 结合后抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡，实现对细胞的靶向杀伤作用^[5]。

在II期ROMULUS研究（GO27834）中^[8]，20例接受Pola联合利妥昔单抗方案的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者，ORR为70%，其中CR率为45%，中位PFS为18.1个月。Pola联合奥妥珠单抗的最佳ORR为31/43（72%），其中14例获得CR，中位DOR为8.5个月，中位PFS为11.5个月。

李菲教授表示，通过参与本次Pola CUP，对Pola有了一些切身的使用体会，Pola-BR方案用于R/R DLBCL患者的疗效和安全性都很好。另外，中心也参与了POLAGO研究，即Pola联合R-GemOx方案在R/R DLBCL的III期研究，相信随着研究结果的公布，会为更多Pola联合方案在DLBCL领域的探索提供更多证据，并且对不能接受移植的复发难治患者，带来更多的获益。此外，对有机会接受ASCT的患者，能获得明显的短期疗效，延长PFS，也能为桥接后续治疗（CAR-T细胞治疗或ASCT）赢得时间和机会。期待Pola能早日在中国上市，惠及更多中国DLBCL患者。

参考文献：

1.应志涛,黄玲.PolatuzumabVedotin联合苯达莫司汀及利妥昔单抗（pola-BR）对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗复发/难治性DLBCL的疗效分析[J]. 循证医学, 2020, 20（2）: 72- 75.

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-polatuzumab-vedotin-piiq-diffuse-large-b-cell-lymphoma.

3.Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38（2）:155-165.

4.SegmanY, et al. Outcome of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients treated with polatuzumab vedotin-based therapy: real-life experience. Leuk Lymphoma, 2021, 62(1):118-124.

5.DimouM, PapageorgiouS, StavroyianniN, et al. Polatuzumab-vedotin in combination with rituximab/bendamustine in a Greek multicenter cohort of relapsed/refractory aggressive B-cell-non-Hodgkin lymphoma patients: real-life data on efficacy & safety[C]. Frankfurt: 2020Congress of European Hematology Association, EP1242.

6.DujmovicD, KindaSB, PetricevicJS, et al. Polatuzumab-vedotin combined with immunochemotherapy in R/R patients with DLBCL: a retrospective, noninterventional, real-life study of Krohem, the Croatian cooperative group for hematologic diseases[C]. Frankfurt: 2020Congress of European Hematology Association, EP1250.

7.孔繁聪,李菲等.Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗复发/难治性弥漫大 B细胞淋巴瘤的单中心疗效和安全性分析. 中华血液学杂志 2022,43 (1):66-69.

8.Franck Morschhauser，et al. Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS). Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e254-e265.