人类表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要驱动基因，抗HER2靶向治疗药物的研发为乳腺癌临床诊疗带来了突破性进展。其中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“双靶”联合化疗已经成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准治疗方案，然而，经过双靶新辅助治疗后即使达到pCR的患者仍面临着一定的复发/转移风险。为了进一步降低这部分患者的复发/转移风险，临床仍在进行诸多探索。其中，获得多部国内外指南推荐的不可逆HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼强化辅助治疗能够显著改善患者生存，降低疾病复发风险。本文分享一例新辅助治疗后疗效评估达到PCR的患者术后曲帕双靶辅助治疗1年，进一步行奈拉替尼强化辅助治疗的HER2阳性右乳浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移病例，患者至今仍在接受治疗，病情稳定。
病例分享专家简介
医学硕士
云南省肿瘤医院乳腺外三科医师
擅长乳腺癌综合治疗及乳房良性肿瘤的治疗
病例介绍
患者：女，初诊年龄52岁。
主诉：发现右乳肿块1年，肿块逐渐增大。
家族史：无特殊。
既往史、个人史：既往体健，无基础疾病及其他特殊病史。
查体：双乳皮肤外观正常，右乳较左乳大，右乳外象限11点可触及一大小约5.0cm×5.0cm×4.0cm肿块，质硬，边界不清，活动欠佳，皮肤粘连（+），无红肿及破溃，右腋窝触及数枚淋巴结、质硬、固定，互相融合。左乳未及明确异常，左侧腋窝及双侧锁骨上未及肿大淋巴结。ECOG:0分。
辅助检查
乳腺超声：右侧乳房切面形态轮廓失常,体积局限性增大,皮肤层水肿增厚，最厚处约6mm，在右乳外上象限及中央区可见几个肿块图像,局部延伸至乳头深面，大小不等，最大约60×55×27mm，BI-RADS:4C类，考虑乳腺Ca可能（多灶性？）。 右侧腋窝可见几个异常实质回声,部分相互融合，大小不等，最大约25×17mm，考虑转移性淋巴结肿大可能。（图1）
图1 乳腺超声结果
乳腺MRI：右乳中央区、外上象限多发等T1稍长T2信号肿块，大小不等，边缘模糊毛糙并多发长短不一毛刺，肿块周围乳晕、皮肤、皮下脂肪层受累，增强皮肤多发斑片状强化，右乳头后方肿块侵犯乳头牵拉内陷、局部小条状强化影向乳头延伸，上述病变最大位于外上象限，约4.7cm× 4.0cm×6.0cm。右腋窝多发肿大淋巴结，最大约2.6cm×1.6cm（图2）。
图2 乳腺MRI结果
钼靶：右乳外上象限见一不规则肿块，大小约4.6cm×4.3cm×5.9cm，边缘毛糙见长短不一毛刺影，毛刺最长约2.1cm，密度增高且不均匀，其内未见恶性钙化，周围腺体结构紊乱、纠集，乳腺小梁增粗，血管影增多、增粗，邻近皮下脂肪层密度增高见条索影，皮肤增厚，乳头内陷。右腋区淋巴结增大，大小约1.2cm×1.0cm，密度增高。（图3）
图3 钼靶结果
颅脑及胸部CT：右乳外上象限见一不规则肿块，大小约5.7cm×5.3cm，考虑乳腺癌可能。右侧腋窝区见肿大淋巴结，大小约2.3cm×2.5cm，考虑转移可能。颅脑、双肺未见明确异常。纵隔内未见明确肿大淋巴结（图4）。
图4 CT结果
实验室检查：血常规、血生化、心肺功能、肿瘤指标均无异常。
病理活检：2021年4月26日行“右乳肿块+右腋窝淋巴结穿刺活检术”。术后病理：右乳肿块浸润性导管癌，Ⅲ级，免疫组化HER2（3+），ER（-），PR（-），Ki-67（+，约70%），P63（-），CK5/6（-），AR（-），P120（+），E-ca（+）；右腋窝淋巴结见癌转移，免疫组化ER（-），PR（弱+，约1%），CerbB2（2+，FISH检测：CerbB2扩增），Ki-67（+约40%），支持乳腺癌转移。（图5）
图5 病理资料
临床诊断：右乳浸润性导管癌cT4N2M0 ⅢB期，HER2阳性（HR阴性）。
入院后治疗经过
一、 新辅助治疗：
2021年4月29日，开始新辅助化疗+靶向治疗：TCbHP方案治疗6个周期，多西他赛：110mg D1；卡铂：0.5g D1；曲妥珠单抗：420mg（C1 D2），312mg（C2-6 D2）；帕妥珠单抗：840mg（C1 D2），420mg（C2-6 D2），q21d。
二、 手术治疗：
2021年09月06日，在全麻下行右乳癌改良根治术。
术后病理：<右乳及右腋窝淋巴结>多切面多点取材：乳腺病伴泡沫细胞沉着，淋巴细胞浸润，未见明确癌组织。Miller-Payne分级：5级。标本乳头、乳头后方腺体、乳晕皮肤及皮下组织、皮肤四切缘、基底于镜下未见癌组织。乳头旁隆起区：慢性活动性炎伴溃疡形成。腋窝淋巴结0/18（有化疗反应6颗，无化疗反应12颗）。
疗效评估：pCR。
三、 术后辅助治疗
术后继续曲帕双靶（HP）治疗1年。且于2021年10月09日开始行右侧胸壁+右侧锁骨上下淋巴结引流区放疗。
四、 强化辅助治疗
2022年5月12日开始服用奈拉替尼，240mg，QD。
服药第1周，患者出现2级腹泻、腹痛，给予洛哌丁胺2mg，TID。患者腹泻频率明显降低。第2周开始停用洛哌丁胺。用药期间监测患者肝肾功及电解质均无异常。
疗效评估：目前患者仍在治疗中，不良反应可耐受、可控。2023年2月返院复查情况良好，未见肿瘤复发转移。
专家点评
云南省肿瘤医院乳腺三科
中国光华科技基金会长江学术带乳腺联盟常委
云南省医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会秘书
云南女医师协会外科学专业分会常务委员
云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺学组委
云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院伦理委员会委员
该患者初诊时即为ⅢB期，穿刺活检确诊为右乳浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移，HR（-）、HER2（+）。HER2在乳腺癌中的检出率为20%~25%，与患者病情复发和不良预后相关[1]。近20年来，随着HER2靶向药物的不断研发，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善，临床诊疗格局亦发生改变。
对于早期HER2阳性乳腺癌患者，国内外各大权威指南、专家共识均推荐[2]，紫杉类化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗作为HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗的优先选择。根据指南推荐，本次选择TCbHP方案进行6个周期的新辅助治疗，随后行右乳癌改良根治术。该例患者新辅助治疗术后病理评估虽然达到pCR,考虑到患者术前初始诊断时肿瘤较大、分期较晚，LN（+）、HR（-），高KI-67等诸多高危因素，术后继续HP双靶治疗1年，并根据患者个体情况进行局部放疗。多项研究结果显示，新辅助治疗达到pCR仍有超过10%的复发风险[3,4]。在HP双靶治疗结束后，基于ExteNET研究，继续给予序贯奈拉替尼1年强化辅助治疗。
ExteNET研究[5,6]是一项评估奈拉替尼在接受曲妥珠单抗辅助治疗后的HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究。该研究共纳入2840名经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，并按1∶1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组，持续治疗1年。研究证实奈拉替尼可以显著改善患者的无浸润性疾病生存（iDFS）。中位随访5.2年（IQR 2.1~5.3）后，奈拉替尼组发生iDFS事件显著少于安慰剂组（事件数：116 vs 163，分层HR：0.73，95% CI：0.57–0.92，p=0.0083），5年iDFS率为90.2%（95% CI：88.3-91.8），绝对获益2.5%（安慰剂组5年iDFS率为87.7%）[5]。
脑转移是HER2阳性乳腺癌的常见复发转移部位，既往研究表明脑转移患者生存时间更短。可喜的是，ExteNET研究发现接受奈拉替尼治疗的5年无中枢神经系统（CNS）复发生存率达到98.4%[6]，显示出奈拉替尼在预防脑转移方面的优势。
安全性方面，奈拉替尼治疗最常见的不良反应为是腹泻[6]。在3级腹泻报告病例中，大多数发生在第一个月，中位发病时间为8天[6],通过洛哌丁胺预防或剂量递增给药模式可以显著减少该不良反应。Control研究表明，奈拉替尼采用剂量递增治疗模式的3级腹泻发生率更低，至少75%患者接受奈拉替尼治疗超过11.1个月[7]。ExteNET研究中位随访8年数据显示，完成奈拉替尼≥11个月治疗患者的iDFS、DDFS和OS获益大于3组中所有随机患者，在ITT人群中，完成奈拉替尼≥11个月治疗患者OS的HR从0.95降低至0.78 [8]。由此可见，应用奈拉替尼剂量递增治疗模式可以减少腹泻的发生，提高患者的治疗耐受性、依从性，进而增加完成1年计划治疗的可能性，从而使患者获益最大化，改善患者预后。
综上，基于奈拉替尼优异的疗效及良好的安全性，给予序贯奈拉替尼1年强化辅助治疗，以进一步降低疾病复发风险，为患者带来进一步的生存获益。目前该患者仍在治疗中，情况良好，未见肿瘤复发转移。期待奈拉替尼能够更广泛地应用于临床，为更多HER2阳性早期乳腺癌患者带来治愈可能。
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