在2023年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）圆满落幕后60日之际，由南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）、中国老年医学学会肿瘤分会、广东省临床医学学会、广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主办，中山大学附属第六医院承办的国家级继续教育项目-9th POST ASCO GI（2023）会议于2023年3月17-18日在广州召开，旨在为国内肿瘤学者传递国际消化肿瘤领域最新研究进展。
在“胃食管肿瘤治疗进展”专场上，中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授带来“2023 ASCO GI胃癌治疗研究进展”的精彩讲课，讲课内容从“围手术期胃癌治疗进展”“晚期胃癌一线治疗进展”“晚期胃癌后线治疗进展”三个部分展开。
专家介绍
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
辽宁省特聘教授
CSCO 理事
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国自然5项，省科技进步一等奖2项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文70余篇
围手术期胃癌治疗进展
曲教授表示，今年ASCO GI研讨会关于围手术期胃癌治疗的相关研究主要聚焦于化疗-免疫联合方案（以下简称“化免联合”），其次是双免联合方案、常规化疗的优化等相关探索。
正如PERSIST试验（abstract#364P）和一项涉及局部晚期胃癌的Ⅱ期研究（abstract#408P）均是在围手术期使用常规化疗方案的基础上添加程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）单抗。INFINITY试验则是针对免疫治疗特定人群，即微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃癌人群，探究一种新型双免联合方案在这类患者中的疗效和安全性（abstract#358）。
化免联合
PERSIST是一项探究围手术期奥沙利铂 + S-1（SOX）联合或不联合信迪利单抗治疗可切除、初治、临床分期为Ⅱ-Ⅲ期的局部晚期胃/胃食管交界处肿瘤（G/GEJC）患者的多中心、随机Ⅱ期试验（NCT04982939）1。对照组处理为SOX（术前3个周期+术后5个周期）方案；试验组处理为SOX（术前3个周期+术后5个周期）加上PD-1单抗治疗；主要终点为病理学完全缓解率（pCR）。结果所示，在入组的101例患者中，接受根治性手术的47例患者均达到R0切除。次要终点包括主要病理学缓解率（MPR）、降期率（down-staging rate）、3年无病生存期（DFS）率、5年总生存期（OS）率和安全性。
对照组患者的pCR为4.8%，而试验组患者的pCR达到26.9%；试验组患者的MPR较对照组提升40.6%；试验组患者的降期率亦较对照组提升24.5%。在安全性方面，该化免联合方案出现的不良反应均为临床常见。因此，由该试验可见：在围手术期化疗添加PD-1单抗可提高G/GEJC患者的pCR、MRP和降期率，且安全性可控。
另一项单中心、开放标签、Ⅱ期临床试验探究了可切除、局部晚期G/GEJC患者接受新辅助度伐利尤单抗+DOS（多西他赛、奥沙利铂、S-1）后行手术和辅助度伐利尤单抗+S-1治疗的疗效和安全性（NCT04221555）2。
该研究的主要终点同样是pCR，其预设目标为：若40例患者有8例及以上达到pCR，则达到主要终点。从结果来看，共35例患者接受了手术及相关病理学评估，其中，有30例（90.3%）患者达到R0切除，9例达到pCR。在生存结局方面，患者的1年PFS率为75.9%，1年OS率为97.4%。因此，该研究达到了其预设终点。
双免联合
INFINITY是一项由意大利西北肿瘤小组（GONO）主导的多中心、单臂、多队列、Ⅱ期试验评估双免联合方案新辅助治疗MSI-H胃/胃食管交界部腺癌（G/GEJAC）患者的疗效和安全性（NCT04817826）3。
曲教授表示，这一研究中的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂及PD-L1抑制剂组合借鉴于肝细胞癌的一线STRIDE方案，即在该试验的队列1中，给予首次高剂量tremelimumab 300mg联合度伐利尤单抗1500mg q4w治疗3次，为期12周，随后进行手术；主要终点为T300/D给药后循环肿瘤DNDA（ctDNA）阴性的pCR率。结果显示，病理学缓解较好，在15例可评估的患者中，60%患者达到pCR, 80%患者达到MPR，PFS未达预设终点。该试验的队列2则以器官功能保留为目的进行了相关探索。
在安全性方面，18例患者中各有1例出现肝炎（6%）、结肠炎（6%）和肺炎（6%），安全性良好。在TMN分期亚组分析中，T2-3期患者的pCR（89%）相较于T4期患者（17%）更高；在肿瘤突变负荷（TMB）相关分析中，达到pCR的患者中位TMB为40，而未达到pCR的患者中位TMB为26，但两者差异不具有统计学显著性，故TMB与pCR不相关。
曲教授强调，这类在MSI-H肠癌中新辅助免疫治疗的“去化疗化”探索是非常值得肯定的。
化疗优化
移步化疗相关进展，JCOG1104（OPAS-1）试验即是一项探究在病理分期（pStage）Ⅱ期的胃癌患者接受S-1辅助化疗疗程（4个疗程vs.8个疗程；6周为一疗程）的随机Ⅲ期试验4。基于5年随访数据，接受S-1方案8个疗程（48周；1年）的患者无复发生存期（RFS）为87.7%，而4个疗程（24周）治疗后的患者无复发生存期（RFS）85.6%；由曲线可见，自第8年起，两组RFS差异更加明显。
小结
曲教授强调，在胃癌围手术期治疗仍存在许多亟待解决的问题。首先，尽管化免联合方案的探索初见成效，且安全性相对可控，但适宜化免联合治疗人群的临床分期尚不确定；其次，PD-L1 CPS评分是否仍为可靠指标，针对MSI-H这类人群是否需要单独讨论；再者，术前和术后用药策略和疗程有何异同，围手术期免疫治疗疗程该如何确定；最后，放化疗+免疫治疗、靶向治疗（如针对HER-2、CLDN18.2等靶点）+化免联合治疗该如何探索……这些问题将值得进一步探讨。
晚期胃癌一线治疗进展
曲教授介绍道，今年ASCO GI研讨会在晚期胃癌一线治疗领域的亮点可概括为 “CLDN18.2靶点相关研究（abstract#LBA292）”、“HER-2靶点相关研究（abstract#347P、abstract#356P）”和“免疫治疗及抗血管生成治疗相关研究（abstract#291、abstract#353P、abstract#286、abstract#365P、abstract#395P）8-12”。
CLDN18.2相关研究
SPOTLIGHT是一项针对CLDN18.2阳性/HER-2阴性、初治、局部晚期（LA）不可切除或转移性G/GEJAC患者的Ⅲ期临床试验5。试验组处理为前四个周期（42天/周期）zolbetuximab（Q3W）+ mFOLFOX6静注（Q2W），对照组处理为前四个周期安慰剂（Q3W） + mFOLFOX6静注（Q2W），第四个周期结束时，由研究者评估是否继续进行第五个周期的治疗。该研究主要终点为PFS。
由基线水平可见，胃食管结合部肿瘤占比为1/5-1/4；Lauren分型混合型占比最高，接近50%。
结果显示，在中位PFS方面，相较于对照组，试验组由8.67个月延长至10.61个月；在中位OS方面，相较于对照组，试验组由15.54个月延长至18.23个月。HER-2阴性亚组人群的总生存期得以延长1.5年,这一结果是令人欣慰的。与此同时，多个亚组的分层分析均显示试验组的显著获益优势。在安全性方面，针对CLDN18.2靶点的治疗出现了较为常见的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐等。
曲教授表示，该疗法对于患者PFS及OS的改善较为显著，因此有望成为CLDN18.2阳性胃癌人群未来的一线标准治疗。
HER-2相关研究
再看经典靶点HER-2，一项Ⅱ期研究探究了zanidatamab（ZW25）联合化疗（mFOLFOX6、CAPOX或FP）一线治疗转移性胃食管腺癌的疗效和安全性6。主要终点是确证性客观缓解率（ORR）。
从瀑布图可见，接受该疗法的患者肿瘤退缩较为明显，大部分患者可获得较为持久的客观缓解。不区分化疗方案，接受该疗法的患者中位ORR为79%；中位PFS达到12.5个月，OS未达到预设终点。
结合近期针对HER-2阳性人群的靶向/免疫/化疗方案（将其中两种或三种进行联合，以下简称“靶化免联合”）相关研究，曲教授提到，靶化免联合已为HER-2阳性胃癌人群带来70%以上的客观缓解。
在此基础之上，这一领域仍不乏新兴组合的探索与尝试。一项剂量递增/扩展的Ⅰ期试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼及化疗（CAPOX）治疗晚期HER-2阳性G/GEJAC患者中的疗效及安全性7。吡咯替尼作为曾获批适应症为乳腺癌的药物，腹泻为其常见不良反应之一，因此，该试验进行了剂量爬坡的探索。主要终点为ORR和安全性。
在不考虑剂量的情况下，在31例患者中有30例达到客观缓解，ORR为96.8%；其中吡咯替尼320mg剂量组的患者ORR为96.0%。
小结
曲教授表示，随着胃癌治疗探索的日益深入，在靶向治疗方面，从HER-2靶点到CLDN18.2靶点，在免疫治疗方面，从PD-1/L1抑制剂到双免，精准治疗一直在不断前进。在化免联合方面，化疗联合纳武利尤单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗等PD-1/PD-L1单抗在胃癌一线治疗的疗效陆续得以证实，适宜人群的选择或许是下一步的重点。
晚期胃癌后线治疗进展
曲教授将今年ASCO GI研讨会在晚期胃癌后线治疗领域公布的研究进展分为“HER-2靶点相关进展（abstract#287、abstract#368P）”和“抗血管生成治疗及其他治疗相关进展（abstract#LBA294）”两个部分。
HER-2相关进展
基于KEYNOTE-811数据13，相较于抗HER-2治疗联合化疗，添加PD-1单抗后肿瘤缓解率显著提升（74.4% vs.51.9%），与基线时比较的缓解深度也显著加深（65% vs.49%）。这一结果引起诸多研究者发问：这种缓解率和缓解深度上的获益是源于HER-2阳性亚组人群特有的免疫微环境优势还是使用了PD-1/PD-L1单抗导致的免疫微环境改变？
图.KEYNOTE-811肿瘤缓解数据
基于此，一项研究对于HER-2高表达和HER-2低表达的胃食管癌患者分子特征及肿瘤免疫微环境（TIME）进行了比较分析14。研究共入组8678例患者，研究者通过下一代基因测序（NGS）分析了RNA和DNA，同时针对HER-2进行了免疫组化（IHC）；IHC 0为HER-2阴性；IHC 1+~2+为HER-2低表达；IHC 3+为HER-2高表达。
在TIME方面，研究者进行了T细胞炎症表征、免疫（IO）相关基因表达、INF-γ（γ-干扰素）基因表征等分析，并以微环境细胞计数（MCP）表征免疫微环境浸润状态。
从患者基线特征来看，肿瘤位置方面，G/GEJ居多（86%）；组织病理学方面，腺癌居多（76%）。
在IO相关标志物的检测方面，使用IHC 22C3检测，研究者发现HER-2低表达患者中PD-L1阳性人群占比最多。使用SP142抗体检测，随着HER-2的表达水平升高，PD-L1阳性、基因错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）、TMB-H人群占比依次递减。因此，IO相关基因表达与 HER2表达水平呈负相关，且在HER-2高表达人群中最低。随着HER-2表达水平的提升，IFN-γ相关基因表达水平和T细胞炎症评分也均依次降低。
根据MCP结果，与HER-2高表达人群相比，HER2低表达人群的B细胞、T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、中性粒细胞、细胞毒性淋巴细胞和髓样树突状细胞的中位免疫浸润显著更高。
因此，该研究结果表明，免疫+抗HER-2治疗的疗效可能与HER-2治疗导致的TIME改变有关，而与肿瘤基线状态的免疫原性无关。
抗血管生成治疗及其他治疗相关进展
一项Ⅰd期试验探究了吡咯替尼联合新型CDK4/6抑制剂治疗HER-2阳性、难治性、晚期胃癌及其他实体瘤患者的有效性及安全性15。主要终点为安全性和最大可耐受剂量（MTD）。
安全性方面，13例患者发现3-4级不良事件，最常见的3-4级不良事件为白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和腹泻。疗效方面，接受该疗法后患者的ORR可达50.0%；DCR可达93.8%。
INTEGRATE Ⅱa是一项随机、双盲的Ⅲ期试验，旨在探索瑞戈非尼对比安慰剂治疗三线及以上晚期胃食管癌（AGOC）患者的临床结局16。
从试验设计来看，入组患者按照2：1随机接受瑞戈非尼+最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+BSC，主要终点为OS；该试验设计与瑞戈非尼在结直肠癌三线及以上适应症获批所依据的CONCUR试验设计17较为类似。与安慰剂相比，瑞戈非尼可提高晚期难治性AGOC的生存率（1年OS：19% vs.6%），为既往接受过多线治疗的晚期胃癌患者提供了潜在有效的治疗选择。
曲教授总结道，在胃癌后线治疗方面，相关探索和优化仍在继续。首先，新型靶向治疗及免疫治疗药物仍在研发中；其次，药物之间的联合方案还有待进一步优化；最后，对于其他瘤种已获批适应症的药物亦可在胃癌领域进行全新尝试。
1.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.364 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 364-364.
2. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.408 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 408-408.
3. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.358 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 358-358.
4. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.381 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 381-381.
5.DOI:10.1200/JCO.2023.41.36_suppl.405736 Journal of Clinical Oncology 41, no. 36_suppl (March 20, 2023) 405736-405736.
6.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.347 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 347-347.
7.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.356 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 356-356.
8.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.291 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 291-291.
9.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.353 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 353-353.
10.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.286 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 286-286.
11.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.365 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 365-365.
12.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.395 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 395-395.
13.Chung HC, Bang YJ, S Fuchs C, Qin SK, Satoh T, Shitara K, Tabernero J, Van Cutsem E, Alsina M, Cao ZA, Lu J, Bhagia P, Shih CS, Janjigian YY. First-line pembrolizumab/placebo plus trastuzumab and chemotherapy in HER2-positive advanced gastric cancer: KEYNOTE-811. Future Oncol. 2021 Feb;17(5):491-501. doi: 10.2217/fon-2020-0737. Epub 2020 Nov 10. PMID: 33167735; PMCID: PMC8411394.
14. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.287 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 287-287.
15. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.368 Journal of Clinical Oncology 41, no. 4_suppl (February 01, 2023) 368-368.
16. DOI: 10.1200/JCO.2013.52.6590 Journal of Clinical Oncology 32, no. 14 (May 10, 2014) 1437-1444.
17.Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H, Xu J, Bai Y, Chi Y, Wang L, Yeh KH, Bi F, Cheng Y, Le AT, Lin JK, Liu T, Ma D, Kappeler C, Kalmus J, Kim TW; CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7. Epub 2015 May 13. PMID: 25981818.
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