作者：Riesling
来源：肿瘤资讯
由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合美国临床肿瘤学会（ASCO）主办的临床肿瘤学新进展学术研讨会（Best of ASCO® Event in China）今日顺利落下帷幕。Best of ASCO®是2003年开始举办的新型学术活动。该活动于每次ASCO年会后1-2个月在世界各地举办。
2016年ASCO年会的主题是“集思广益：以病人为中心的未来医疗服务和研究（Collective Wisdom: The Future of Patient-Centered Care and Research）”。本次BOA会议的学术委员也紧密围绕这一主题，同时依据国内肿瘤的发病情况，精选出ASCO年会中头颈肿瘤、血液系统肿瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤、妇科肿瘤、肺癌、泌尿系肿瘤等方面的精彩论文和教育性讲座进行报告。BOA会议在中国的召开，不仅使不能参加ASCO年会的临床肿瘤医师也能了解到最新进展，更重要的是动员临床肿瘤医生积极参与到临床研究中来，即“聚焦前沿进展，共同推动中国临床肿瘤学事业的发展”。
除了介绍到ASCO最新进展外，还邀请了国内外肿瘤界的大师为我们带来进精彩的讲座。复旦大学附属肿瘤医院的郭晔教授为大家全面介绍了“精准医学时代疗效评价标准”，引发了我们对于靶向治疗和免疫治疗这些新的治疗手段疗效评估的思考。CSCO秘书长李进教授（郭晔代）为大家带来了“精准医学－我们准备好了吗？”全面介绍了目前精准医学的现状、面临的困境以及未来可能的发展方向。当然，会议的压轴戏当属CSCO理事长吴一龙教授为我们带来的精彩演讲——临床肿瘤学的未来 （The future of clinical oncology），下面整理了吴教授讲课精彩内容和大家分享。
未来癌症治疗的关键问题：
第一，能否发现新的可治疗的基因异常？
第二，应对癌症异质性的时空两维变化？
第三，耐药再耐药的无穷循环？
第四，微环境：可能的突破口？
（一）能否发现新的可治疗的基因异常？
根据癌症的驱动基因发生频率可以将其分为3类：①高频基因：指发生频率>5%的基因，目前已知的有13个，典型代表为TP53和PTEN缺失，但目前这些靶点都没有相应的靶向药物；②相对低频基因：指发生频率1-2%的基因，目前已知的有78个，目前我们临床上可作用的靶点多数为这类基因③低频基因：指突变频率<1%的基因，大概120个基因。在我们广泛提倡精准医学的今天，目前面临的主要挑战就是“Precision Medicine—Too much precision, Not enough Medicine?”即虽然通过测序发现了很多癌症异常基因，但是，真正可供作用的靶点却十分有限。
Ramaswamy Govindan博士等最近在NEJM杂志上发表的“Clinical Implications of Genomic Discoveries in Lung Cancer”文章上总结出目前在肺腺癌，鳞癌和小细胞肺癌中，常见的分子异常（如下图），从中我们可以看出，在肺癌中，比较高频的基因突变主要集中与细胞周期相关的基因。此外，我们还注意到对癌症分子异常的认识，不应该仅停留在单个基因的突变，还应该关注整个通路的活化，如肺腺癌中RTK-PI3K-mTOR通路的活化。
近期刚刚发表在nature genetics杂志上的“Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types”文章中为我们发现新的可治疗的基因异常提供了重要的方向。研究者采用第3代的测序技术，将测序和蛋白结构分析结合起来。即通过测序技术找了异常的基因，并同步构建出该异常基因编码的蛋白结构，进而设计出相应的靶向药物（一旦明确了蛋白的结构，将可以很块找到相应的药物）。这一技术克服了既往我们仅仅停留在发现异常基因的层面，但其实真正可以druggable的靶点有限。吴教授认为，这一技术可以被评为“2016年重大技术突破”，开启了更加高效的创新药物研发模式“测序发现异常基因->模拟蛋白结构->开发相应靶向药物”，使得基因异常转化为有功能的突变。附原文图片。
如上图中的BRAF突变，2015年发表在NEJM杂志上的VE-BASKET Trial，纳入多种BRAF V600突变肿瘤（NSCLC，卵巢癌，结直肠癌，胆管细胞型肝癌，乳腺癌，多发性骨髓瘤和其他瘤种），发现靶向药物Vemurabfenib作用于BRAF V600突变型NSCLC、Erdheim-Chester 病（ECD）和郎格罕细胞组织细胞增多症（LCH）均显示出较好的疗效。今年ASCO大会上发布的由多个篮子试验组成 的MyPathway研究进一步验证了BRAF V600突变在NSCLC中治疗价值。这些创新的临床试验模式，已经不仅仅停留在口号了，而是真正在临床得到实例验证。附VE-BASKET Trial中NSCLC队列接受Vemurabfenib治疗的疗效图。
另一突破典型案例体现在誉为“癌中之王的胰腺癌”，基于RNA水平测序，目前可以将胰腺癌分为以下4类：①squamous ②pancreatic progenitor ③ immunogenic ④aberrantly differentiated endocrine exocrine,一句这4种分类对不同类型胰腺癌采用不同的治疗模式是未来研究的方向。在昨天的会议中，Andrew Ko教授也为大家带来了“Novel advances in management of pancreatic cancer”，目前胰腺癌研究中也发现非常多的潜在治疗靶点，正在进行临床试验，相信不久就可以看的胰腺癌治疗的重要突破。
（二）应对癌症异质性的时空两维变化？
关于癌症转移机制的研究经历了一个多世纪的发展，其中也提出了最经典的3个假说，也代表者肿瘤治疗模式在近100多年的发展。早在1898年，Halstead提出，肿瘤的转移遵循着“原发灶－淋巴结－血液循环”的经典途径，基于这一理论，认为肿瘤的局部治疗非常重要，因此Halstead也提出了乳腺癌的扩大根治术，强调对肿瘤原发灶的彻底清楚。到1956年，人们开始对局部治疗提出挑战，认为肿瘤是一个系统性的疾病，不能局限在局部治疗，这一阶段以Fisher为代表，提出了系统性治疗的理念，因此，乳腺癌的手术方式也得到改变，人们开始探索保乳手术的可能，并且开始强调全身治疗的重要性。1994年，Hellman提出了“光谱学说（spectrum hypothesis）”，认为每个肿瘤细胞都有其独特的性质，有些肿瘤细胞可能局限在原发灶局部，而有些肿瘤细胞会扩散到全身。因此癌症的治疗需要“局部＋全身治疗”相结合，单靠一种手段是不可取的。由此也提出了对寡转移病灶的局部干预。
发展到今天，我们对肿瘤的认识也在逐步的加深。最初，我们可能仅仅个体间的异质性（即不同患者之间，他们的肿瘤是不一样的，预后，对药物的疗效都有差别）。到今天，我们认识到具体到每个个体的肿瘤，也一直处于发展演化的过程，即肿瘤时空异质性：空间的异质性具体体现在瘤灶内的异质性，瘤灶间的异质性和转移灶内异质性；时间的异质性表现在不同的治疗时点上，肿瘤的驱动基因突变丰度处于动态动态变化的过程。关于肿瘤的异质性，目前提出了经典的“进化树”理论，树的主干最重要，代表着肿瘤的驱动基因，如EGFR exon19del和exon21 L858R；随着治疗的发展，不断发出分枝，耐药病灶中可能会合并有不同的耐药突变基因，如P53，T790M，c－Met等。此外，不同部位的转移灶，其耐药机制可能不一。进化树的理论告诉我们，肿瘤的治疗不能采用千篇一律的方法，应该针对特定的时点采取最适当的治疗方式。此外，这一认识也可以解释，为什么肿瘤的二、三线治疗疗效不如一线。以EGFR突变型初治肺癌为例，一线接受TKI通常可以取得11个月的无进展生存期（PFS），而当肿瘤耐药后，如合并T790M突变，我们给予Osimertinib治疗，PFS不如一线；合并c－Met活化，给予EGFR-TKI联合INC280，PFS也不如一线。因为耐药的肿瘤，往往出现多个不同耐药机制的克隆，因此如果我们仅给予针对单一耐药机制的药物，疗效会有所折扣。此外，我们还注意到，肿瘤进化的轨迹——越到治疗晚期，患者的肿瘤细胞克隆越复杂。影响癌症患者细胞可能的一些因素包括：1.烟草的影响；2.年龄的因素；3.既往接受过的细胞毒药物治疗，前期接受过越多线治疗的患者，到后期肿瘤越复杂，治疗效果也越差。
在这里不得不提到英国正在进行的TRACERx研究“Tracking Genomic Cancer Evolution for Precision Medicine: The Lung TRACERx Study”这是一项在842例肺癌术后患者中进行的前瞻性观察研究，将探索肺癌时空两方面的进化轨迹。
Space：Multiregion and longitudinal tumour sampling and genetic analysis
Time: By following cancers from diagnosis to relapse, tracking the evolutionary trajectories of tumours
Goal: Space and time in relation to therapeutic interventions, and determining the impact of clonal heterogeneity on clinical outcomes
吴教授谈到，这是目前世界上独一无二的一个研究，耗资1万英镑，目前该研究已经完成300例患者的追踪，其研究结果将具有跨时代的意义，改变我们对肿瘤进化的认识。
图1. TRACERx研究样品采集图。
图2. Schematic of an integrated clinical approach to understanding the impact of intratumour heterogeneity upon disease progression and clinical outcome.
（三）耐药再耐药的无穷循环？
肿瘤的异质性是靶向药物耐药的主要原因之一，在EGFR-TKI的耐药中旁路的激活占20%；ALK-TKI的其他通路的激活占30-50%。
EGFR-TKI和ALK-TKI耐药机制图：
第三代EGFR-TKI Osimertinib能很好的克服由T790M突变引发的一代EGFR-TKI的耐药，但其客观缓解率（ORR）为60%左右，稍低于初治患者接受一线TKI治疗的疗效，为什么会出现这一情况。在今年的ASCO大会上，研究者通过检测对一代EGFR-TKI耐药后计划入组接受Rociletinib治疗患者的基线血浆ctDNA发现，46%的一代EGFR-TKI耐药患者存在>1个耐药机制，因此，单纯仅采用Osimertinib治疗不能克服所有的耐药机制。一代EGFR-TKI耐药患者存在高度的瘤内异质性，因此，也对研究者提出了新的挑战，一代EGFR-TKI耐药患者该如何治疗？单药还是联合？下图展示患者一代TKI耐药后的耐药机制研究。
同时，研究者还对入组TIGER-X和TIGER-2临床研究接受3代TKI Rociletinib治疗的43例T790M阳性NSCLC患者的血浆ctDNA进行深度测序（CAPP-Seq），探寻3代TKI rociletinib的耐药机制的。同样发现rociletinib耐药患者存在高度的异质性，涉及多个旁路激活，其中MET扩增占26%，HER2扩增占9%，EGFR扩增占9%；同时还有许多单个癌基因的激活，如PI3K突变占12%。21%的患者发现多重耐药机制，如下图所示。这就给我们提出了很多需要重新思考的问题，对于单一耐药机制有效的新一代TKI，能否克服复杂的耐药机制？
ALK抑制剂的耐药机制相对于EGFR-TKI，更为复杂，涉及到多个守门基因的突变，此外，二代ALK抑制剂对不同的突变位点，表现出不同的活性。
对比目前已经获批的两个二代ALK抑制剂Ceritinib和Alectinib，Alectinib能克服更多的耐药突变，因此这也就解释了，两药在入组crizotinib耐药的患者的临床试验中，采用Alectinib治疗，获益人群更广。
关于ALK耐药中，最为经典的案例当属Alice Shaw教授去年发表在NEJM的一个经典案例。
上图展示了一例ALK阳性NSCLC患者的治疗历程，一线crizoitnib治疗取得了很好的PFS（18个月）；耐药后接受二代TKI ceritinib获得5个月PFS；再次给予化疗后很快进展；这时候再尝试crizoitnib，没有获益；之后入组3代TKI临床试验，接受Lorlatinib治疗取得不错的效果（PFS 9个月）；间或接受HSP90和化疗，最后再次接受crizotinib治疗，并从中获益。通过多患者多个时点耐药后的标本进行检测发现，患者的耐药突变丰度处于动态变化之中：在治疗前的标本中，发现了低频的基线ALK C1156Y亚克隆；经过crizotinib治疗后，该亚克隆细胞增加到50%，进而导致了肿瘤的进展；二代TKI ceritinib对C1156Y不敏感，因此接受ceritinib治疗效果不理想；而之后的三代抑制剂Lorlatinib对C1156Y敏感，因此再次取得不错的PFS，但该克隆由获得了ALK的二次突变L1198F，这种双突变的亚克隆细胞对Lorlatinib不敏感，因此变成占主导的肿瘤耐药，继而再次引发肿瘤进展，但是crizoitnib又能克服这一耐药，因此，患者再次尝试crizoitnib并获益。
从这一病例中，我们看出靶向耐药患者的管理，不仅仅是简单几代TKI的组合，而是需要在每次耐药后都对肿瘤的耐药机制进行检测，进而给出合适的治疗方案。遵循“耐药－活检－发现问题－用药”的理想治疗流程。
（四）微环境：可能的突破口？
在今年的ASCO会议中，免疫治疗是绝对的热点。CheckMate032研究入组了既往化疗耐药后的SCLC患者，分为3个队列，旨在评估 Nivolumab （N）联合或不联合Ipilimumab方案，用于复发性SCLC的疗效和安全性。研究者发现N3＋I1联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg）方案的ORR最高（23%），因此也确立以该方案进行后续的临床试验。该研究同时于2016年6月4日在线发表于国际著名的肿瘤领域杂志Lancet Oncology上，受 Lancet Oncology杂志邀请了吴教授对这一研究撰写述评。在点评中，吴教授提出了以下4个需要思考的问题。
第一，免疫治疗药物，联合还是单用？联合是否真的优于单药；第二，如何选择最佳获益人群，免疫治疗与微环境的关系是怎样的？ 除了检测PD-L1表达外，是否应该同时检测其他免疫检查点，如CTLA-4, TIM3和LAG3等。未来，对于免疫治疗的预测标志物，可能不仅仅是一个biomarker，而是一组biomarker联合检测。第三，SCLC突变负荷较高，而该研究中并没有探索突变负荷与免疫疗效的相关性。第四，SCLC靶向治疗前景与免疫治疗前景对比。今年的ASCO大会上同时公布了靶向DLL3（Delta样蛋白3）的抗体偶联药物（rovalpituzumab tesirine），在DLL3高表达的患者中，有效率达39%，远高于两药联合的免疫治疗。值得期待的是pembrolizumab用于NSCLC的一线研究探索，结果将在今年的EMSO大会上公布，该研究入组了PD-L1>50%的患者，据研究者透露取得了非常好的治疗结果，但是该药物昂贵的花费，也是让病人望而却步（（$150000／年）。
（五）总结－针对关键问题的可能治疗策略
1. 能否发现新的可治疗的基因异常？
YES，3代测序的发展，将加速药物的研发，创新的临床试验模式将加速药物进入临床（Basket trial， Umbrella trial，NCI-MATCH trial）。
2. 应对癌症异质性的时空两维变化？
－与化疗联合（空间异质性）
－局部治疗、序贯治疗和新一代药物（时间异质性）
3. 耐药再耐药的无穷循环？
－依据耐药机制的新药物，有可能是部分患者的治疗达到chemo-free
4. 微环境：可能的突破口？
－A+T（抗血管生成联合靶向治疗）
－I+T（免疫治疗联合靶向治疗）
大会最后，秦叔逵教授总结到，Best of ASCO® Event in China 2016到今年已经连续举办了8年，一方面加强了ASCO和CSCO的合作交流，同时也彰显了CSCO作为国内最重要的临床肿瘤学学术组织，重视与国际结果和全球交流。媒体的同步报道和在线转播，使得不能到现场参加会议的同道们也能有机会学习，这也达到了组织者举办本次会议的初衷，让更多的肿瘤学研究者能够了解到最新的进展。8年的历程，很多的年轻讲者从中得到了成长，CSCO也从中不断的进步和超越，引领着中国肿瘤学的发展。今后，“CSCO年度肿瘤学大会，BOA会议和CSCO共识指南会”将成为CSCO的三大品牌会议，为大家交流学习提供平台，促进中国学者走向世界舞台。
苏公网安备32059002004080号
