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一文带您了解!NSCLC免疫相关不良反应为何发生?如何预测?

2023年04月04日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

免疫治疗是通过激活人体的免疫系统来杀伤或消除肿瘤细胞的。但是,免疫治疗在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时,也有可能带来免疫相关性不良反应(irAE),涉及心脏、肺、胃肠道、内分泌和皮肤系统损伤等。因此,迫切需要更好地了解irAE的发生情况并预测不良反应的发生,尽早防范。近日,中国学者在《Front. Immunol.》(IF=8.786)上发表了一篇晚期非小细胞肺癌肺癌(NSCLC)免疫不良反应的综述。本文针对文献中irAE的可能机制及潜在的预测性生物标志物等重点内容进行梳理,以飨读者。

免疫相关不良反应的潜在机制

1680596714512182.png图1 免疫相关不良反应的潜在机制

NSCLC免疫治疗中irAE的潜在机制在很大程度上仍然未知。在此,我们总结了可能参与irAE发病机制的三个主要因素:

a途径:癌症患者特定的HLA等位基因和其他基因会导致免疫系统针对自身细胞和自身抗体,攻击健康组织。而免疫检查点抑制剂(ICIs)可以增强这些自身细胞和抗体的产生,导致正常组织的损害。
b途径:肿瘤微环境(TME)有利于生成骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs),它们通过表达PD-L1直接抑制抗肿瘤免疫,并间接通过诱导Treg细胞分化抑制T细胞功能。一方面,应用ICIs来阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4介导的免疫抑制可能会影响MDSC和Treg细胞的功能,导致免疫耐受的丧失。另一方面,通过促进CD4+ T和CD8+ T细胞的效应器功能,ICI治疗增强了对正常组织的潜在免疫反应。
c途径:肿瘤细胞可以与正常组织共享抗原,肿瘤细胞死亡会释放这些抗原,使它们可以被免疫系统使用。当自反应T细胞识别这些共享或自身抗原时,它们可以同时攻击肿瘤和正常组织,导致患者出现自身免疫反应。

NSCLC中irAEs的预测性生物标志物

1680596714434690.png图2 NSCLC中irAEs的预测性生物标志物

NSCLC患者irAEs的预测性生物标志物可分为ICIs治疗之前和ICIs治疗之后。
ICIs治疗之前,基线时的细胞因子、趋化因子、外周血细胞计数、抗体和基因突变与irAEs相关联。

  • 基线水平较低的NLR(中性粒细胞与淋巴细胞比值)、PLR(血小板与淋巴细胞比值)、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL19与irAEs相关

  • MiR-146a缺失可以预测严重的irAEs

  • 伴免疫相关心肌毒性的NSCLC中,基线NLR和CRP(C-反应蛋白)水平增加

  • 血浆中已有的抗-GNAL和抗-ITM2B可以预测免疫相关垂体炎

  • ICI相关的甲状腺功能障碍与已有的甲状腺自身抗体(如TG-Ab、TPO-Ab)、HLA-DR表达和基线值较高的IL-1b、IL-2和G-CSF(粒细胞-集落刺激因子)相关

  • 抗CD274、较高的AEC(绝对嗜酸粒细胞计数)和较低的IFN-g和ALC(绝对淋巴细胞计数)与CIP(免疫检查点抑制剂相关肺炎)相关

  • HLA等位基因和自身抗体与免疫相关糖尿病、结肠炎、肾上腺和皮肤不良事件有关

  • 年龄、体质指数(BMI)和既往病史也与irAEs强烈相关

ICIs治疗后,外周T细胞库多样性增加、CD8+ T细胞克隆(≥55)的早期扩增以及循环CD 21 low B细胞增加(特征为PD-L1表达升高和克隆性增强)与irAEs相关。术后G-CSF、RANTES(激活后正常T细胞表达和分泌)、CRP、CXCL9和CXCL10的血清水平升高,瘦素水平降低与irAEs相关
ICI治疗期间细胞因子的变化可预测身体特异性不良反应:

  • IL-8、G-CSF和MCP-1水平降低可预测免疫相关甲状腺功能障碍

  • IL-6和IL-10水平增加以及IFN-γ水平降低可预测CIP

  • ICI后血液中皮肤抗原特异性T细胞的增加和IL-6、IL-8的增加可预测皮肤毒性

  • 肠道微生物的紊乱与胃肠道毒性有关。

总之,这些生物标志物可用于预测和监测接受ICIs的NSCLC患者的irAEs,有助于早期发现和管理这些潜在的不良反应。

参考文献

Xiangxiao Hu,et al.Immune checkpoint inhibitor-associated toxicity in advanced non-small cell lung cancer: An updated understanding of risk factors.Front Immunol. 2023 Mar 6;14:1094414.



责任编辑:肿瘤资讯-CY
排版编辑:肿瘤资讯-CY



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