虽然免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）前线治疗上取得重大进展，但多数患者最终仍会出现疾病进展。例如，在KEYNOTE 189和KEYNOTE 407研究中，患者5年时无进展生存（PFS）率仍然较低（分别为7.5%和10.8%），且与PD-L1表达水平相关[1, 2]。在KEYNOTE 024研究中[3]，即使是PD-L1表达≥50%的NSCLC患者，5年时PFS率也不超过13%。
即使免疫检查点抑制剂（CPI）联合化疗会给研究者对肿瘤疗效反应和耐药归因带来混杂因素，但我们仍可对CPI治疗转归和耐药结局进行分类：在接受CPI治疗时，部分患者在治疗开始6个月内发生肿瘤进展/超进展，这部分患者通常被认为对CPI治疗具有固有耐药性；部分患者即使在CPI治疗停药后很长一段时间仍然不发生疾病进展，这部分患者在疾病进展后可考虑CPI治疗再挑战；另一部分患者在CPI治疗刚开始一段时间产生部分反应或保持疾病稳定超过6个月，但此后仍会出现疾病进展，这部分患者则被认为对CPI治疗产生了获得性耐药。在CheckMate 017及CheckMate 057研究中，约2/3起初对纳武利尤单抗有疗效反应的NSCLC患者最终会产生获得性耐药[4]。
免疫治疗获得性耐药的机制
目前，我们对CPI治疗获得性耐药的机制知之甚少。一方面，CPI治疗获得性耐药尚无确切定义，且临床治疗范式多种多样，导致难以对CPI获得性耐药进行判断和定义；另一方面，肿瘤组织活检难以反映肿瘤本身及其微环境的异质性。虽然研究者也可以利用ctDNA等手段分析免疫治疗疗效反应和耐药，但DNA或RNA测序仅能体现部分免疫治疗耐药机制。
有许多因素可以参与CPI治疗获得性耐药：肿瘤内源性因素方面，肿瘤细胞本身的异质性或者亚克隆可以在免疫治疗的压力下导致耐药性克隆逐渐占据主导地位，这也是造成免疫治疗反应差异的原因之一；肿瘤外源性因素方面，T细胞本身功能障碍或免疫抑制性细胞的存在可产生免疫抑制性微环境，进而导致免疫抵抗。宿主本身性别、种族、微生物组及饮食等因素也可直接或通过影响免疫系统间接影响免疫治疗反应，导致CPI获得性耐药。
CPI获得性耐药机制主要可分为六大类[5]
1）新抗原丢失，由于基因突变等原因，导致肿瘤细胞新抗原丢失，进而导致免疫细胞无法进行抗原递呈和发挥免疫清除功能；
2）抗原处理缺陷，主要是MHC-I表达下调和B2M基因失活突变导致无法进行抗原递呈；
3）干扰素（IFN）-γ信号通路异常，基因突变等原因导致IFN-γ受体或下游JAK/STAT3功能丧失，进而导致MHC-I表达下调；
4）免疫抑制性肿瘤微环境（TME），TME内免疫抑制性细胞如调节性T细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞浸润可导致免疫抵抗；
5）共抑制受体，如TIGIT、BTLA、LAG3、TIM3、CTLA4和PD-1，即使抑制其中一种或几种共抑制受体，其他受体表达反馈性上调也可导致免疫治疗失败；
6）其他信号通路异常，如WNT通路异常可上调免疫抑制性细胞因子分泌，导致免疫逃逸。
肿瘤细胞本身也可分泌具有免疫抑制作用的物质，抑制NK细胞及T细胞募集和功能，影响单核细胞分化和巨噬细胞极化或功能，募集并调节免疫抑制性细胞功能，导致CPI获得性耐药。
免疫治疗获得性耐药的几种情况及治疗策略
实际上，由于我们对免疫治疗获得性耐药的机制知之甚少，且临床实践中免疫治疗耐药常常伴随着各种混杂因素（如化免联合）及特殊情况（如寡进展、治疗中断后进展）。因此，我们需要根据患者具体情况进行耐药后治疗策略选择。
临床上常见的一种情况是治疗中断后进展，包括因为毒性反应，或免疫治疗期满两年后停药。在这种情况下，若患者在治疗中断超过一定时间（如6个月）后出现疾病进展，可考虑进行免疫治疗再挑战。在KEYNOTE系列研究中，帕博利珠单抗再挑战后用药客观反应率（ORR）通常低于初次用药，且再挑战时PFS与初次用药时长无显著相关性。
第二种常见情况是获得性耐药相关寡进展。通常，寡进展出现的时间较系统进展要晚，且出现寡进展的患者肿瘤突变负荷（TMB）远大于出现系统进展的患者。预后方面，出现寡进展的患者总生存期（OS）长于出现系统进展的患者，且在系统治疗的基础上，联合局部治疗可改善寡进展患者的预后[6]。
在其他更普遍的情形中，建议对患者进行基因检测，寻找可进行靶向治疗的基因突变，如KRAS G12C。如果无可选择的靶向治疗，在含铂双药化疗+CPI治疗失败后，可考虑的系统治疗选择有多西他赛单药、多西他赛联合抗血管生成靶向治疗、抗体偶联药物及CPI再挑战等。在免疫治疗前时代，无论是从ORR，还是从PFS方面来看，含铂双药化疗失败后系统治疗方案疗效通常较差，PFS通常不超过5个月。因此，克服CPI耐药对改善患者预后至关重要。除了上述常规系统治疗选择，主要可从以下途径克服CPI获得性耐药[5]：1）增加肿瘤细胞抗原性，例如通过溶瘤病毒等手段促使肿瘤细胞免疫原性死亡增加肿瘤抗原释放，或直接注射肿瘤新抗原疫苗；2）提高T细胞浸润，可通过CAR-T细胞过继治疗、TCR改造实现；3）去除TME内不利的物理屏障，例如通过抗血管生成靶向治疗使异常的肿瘤血管正常化，以便于T细胞浸润；4）提高T/NK细胞功能，例如在抗PD-1/PD-L1治疗的同时联合抗TIGIT等其他免疫检查点抑制剂或TLR9激动剂；5）靶向导致免疫抵抗的基因组学或表观遗传学改变，例如靶向IFN-γ通路或STING激动剂；6）根据患者个体情况选择治疗方案，如免疫单药或化免联合。
值得注意的是，抗VEGFR靶向治疗除了可以通过血管正常化作用促进免疫细胞浸润，还可以解除TME内免疫抑制状态，与抗PD-1/PD-L1治疗具有协同作用。II期S1800A随机对照研究在130例此前接受抗PD-1/PD-L1治疗+含铂双药化疗（联合或序贯）至少84天后进展的晚期NSCLC中，对比帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗（RP组）和研究者选择的治疗方案（SOC组），结果发现两组间PFS和ORR相近，但RP组中位OS显著长于SOC组（14.5 vs 11.6个月，HR 0.69，80% CI 0.51 - 0.92）[7]，支持抗VEGFR治疗与CPI的协同抗肿瘤作用。除了抗VEGFR靶向治疗，靶向免疫抑制性细胞受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也可减轻TME内免疫抑制状态，如司曲替尼（sitravatinib）、仑伐替尼等[8]，这一点已在小规模临床研究中得到证实[9, 10]，相关III期临床研究也正在进行中（NCT03906071、NCT04921358、NCT04471428、NCT03976375）。此外，联合其他共抑制受体不仅可克服CPI获得性耐药，还可避免原发性耐药，延长患者生存期；靶向DNA损伤修复也已被证明与CPI具有协同抗肿瘤作用[11]。
目前我们对CPI获得性耐药机制研究尚不充分，且CPI获得性耐药机制没有显著的标志性特征，难以对其进行预测。在临床实践中，可针对基因突变、免疫抑制性TME、共抑制受体等途径进行联合治疗，以克服CPI获得性耐药。然而，这些策略仍需大规模临床研究进行确证，并警惕相关不良反应。期待进一步的研究明确CPI获得性耐药定义，探索治疗获益的预测标志物，并使患者从中得到更多的获益。
1. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, Felip E, Esteban E, Dómine M, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023:Jco2201989. doi: 10.1200/jco.22.01989.
2. Novello S, Kowalski DM, Luft A, Gümüş M, Vicente D, Mazières J, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023:Jco2201990. doi: 10.1200/jco.22.01990.
3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349. doi: 10.1200/jco.21.00174.
4. Borghaei H, Gettinger S, Vokes EE, Chow LQM, Burgio MA, de Castro Carpeno J, et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate 017 and 057: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(7):723-733. doi: 10.1200/jco.20.01605.
5. Aldea M, Andre F, Marabelle A, Dogan S, Barlesi F, Soria JC. Overcoming Resistance to Tumor-Targeted and Immune-Targeted Therapies. Cancer Discov. 2021;11(4):874-899. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-20-1638.
6. Schoenfeld AJ, Rizvi HA, Memon D, Shaverdian N, Bott MJ, Sauter JL, et al. Systemic and Oligo-Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2022;28(17):3797-3803. doi: 10.1158/1078-0432.Ccr-22-0657.
7. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, Minichiello K, Villaruz LC, Faller B, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A. J Clin Oncol. 2022;40(21):2295-2306. doi: 10.1200/jco.22.00912.
8. Peters S, Paz-Ares L, Herbst RS, Reck M. Addressing CPI resistance in NSCLC: targeting TAM receptors to modulate the tumor microenvironment and future prospects. J Immunother Cancer. 2022;10(7). doi: 10.1136/jitc-2022-004863.
9. He K, Berz D, Gadgeel SM, Iams WT, Bruno DS, Blakely CM, et al. MRTX-500 Phase 2 Trial: Sitravatinib With Nivolumab in Patients With Nonsquamous NSCLC Progressing On or After Checkpoint Inhibitor Therapy or Chemotherapy. J Thorac Oncol. 2023. doi: 10.1016/j.jtho.2023.02.016.
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