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【Haematologica】中国血液大咖汇总“如何优化CAR-T治疗血液系统肿瘤的疗效及安全性”的主要策略

2023年03月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三月已至，春意渐浓，美好会如期而至，樱花依旧会盛开。人类对于肿瘤治疗的探索始终未曾停歇，从束手无策到肿瘤患者生存期大幅延长，各种治疗手段的层出迭代。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗作为一种创新型活的“细胞”治疗，目前在血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）治疗中显示出具有巨大的应用潜力。然而，尽管CAR-T具有显著的临床疗效，但治疗后仍存在疾病复发和毒性问题以及CAR-T细胞制备过程的诸多挑战，而这些挑战也限制了CAR-T在血液系统肿瘤中的治疗效果。

近日，Haematologica发表了一篇综述，第一作者为孙葳医生，通讯作者为黄晓军教授，总结了中国和美国CAR-T的临床试验和批准现状，以及提高血液系统肿瘤中优化CAR-T疗法疗效和安全性的主要策略。

中国获批的CAR-T细胞治疗产品

阿基仑赛注射液是中国第一个商业化的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，已被批准用于二线或以上系统性治疗后成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该批准是基于ChiCTR1800019661研究的结果，其中79.2%的患者在单次注射阿基仑赛注射液后获得了应答。

瑞基奥仑赛注射液是国内第二款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，适应证为经过二线或以上系统性治疗后成人R/R LBCL患者。瑞基奥仑赛注射液获批主要基于RELIANCE关键性研究结果，在可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率（ORR）为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%，1年总生存率（OS）为76.8%。表1总结了中国国家药品监督管理局（NMPA）和FDA批准的CAR-T细胞治疗方法，数据更新至2022年3月。

表1 NMPA和FDA批准的CAR-T细胞治疗产品

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中国CAR-T细胞治疗的临床试验概况及特点

目前，截至2022年12月，中国有458项已报告和/或注册的与CAR-T细胞治疗有关的临床试验。大多数研究对象是血液系统肿瘤（73%，n=337），其次是实体肿瘤（24%，n=111）（图1A）。其中，中国和美国CAR-T临床试验占比相当，但在所有肿瘤类型中中国注册的试验数量都多于美国（图1A）。在血液系统肿瘤方面，2012年至2015年，中美的CAR-T临床试验数量相当，但2016年中国的CAR-T临床研究数量超过了美国，目前仍处于领先地位（图1B）。在临床研究入组患者数量方面，中国大多数血液系统肿瘤相关CAR-T细胞临床研究的样本量均为10～30例患者，只有少数研究招募了约100例患者，而美国样本量>30例的CAR-T细胞临床研究数量占比更高（图1C，1D）。

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图1 CAR-T细胞治疗临床试验概况

改善CAR-T治疗疗效和安全性的策略

尽管CAR-T细胞治疗在中国已成为血液系统肿瘤免疫治疗的有效手段，但其疗效主要表现在白血病、淋巴瘤和MM。此外，约30%～60%的患者在CAR-T治疗后出现复发，并且CAR-T细胞治疗仍存在一些不足，如识别理想靶肿瘤抗原困难、治疗耐药、抗原逃逸、CAR-T细胞持久性和扩增性下降、CAR-T细胞对免疫抑制微环境易感以及CAR-T治疗相关致命毒性的挽救治疗效果有限等。上述所有问题都会降低CAR-T细胞治疗的疗效和持久性，目前多项研究正在研究其应对策略，以解决这些未得到满足的需求。

本文中，作者总结了中国白血病、淋巴瘤和MM领域CAR-T治疗的临床发展现状，并阐述了CAR-T细胞制备及治疗过程，以及优化CAR-T细胞治疗疗效的一系列有前景的策略（图2）。

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图2 中国经验提高CAR-T治疗疗效的策略

白血病（ALL和AML）：改善CAR-T疗效和安全性的策略

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的恶性肿瘤，约占所有白血病的15%，占急性白血病的30%～40%，在中国的发病率为0.69/10万人。AML年发病率约为1.62/10万人，在白血病发病率中的占比为58.7%。

表2 白血病（ALL和AML）领域增强CAR-T疗效当前策略

表3 白血病（ALL和AML）领域改善CAR-T安全性的当前策略

淋巴瘤：改善CAR-T疗效和安全性的策略

中国霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的发病率分别为约0.46和4.29/10万人，本文主要关注非霍奇金淋巴瘤的CAR-T治疗情况。

表4 淋巴瘤领域增强CAR-T疗效的当前策略

表5 淋巴瘤领域改善CAR-T安全性的当前策略

多发性骨髓瘤：改善CAR-T疗效和安全性的策略

MM的特点是骨髓中克隆性浆细胞不受控制的增殖，约占血液系统肿瘤的10%，年死亡率为0.67/10万人。

表6 MM领域增强CAR-T疗效的当前策略

表7 MM中增强CAR-T安全性的当前策略

CAR-T细胞治疗的持续挑战和未来发展方向

CAR-T细胞治疗已成为血液系统肿瘤细胞免疫治疗的主要手段之一，近年来关于CAR-T产品的研发和临床试验的开展越来越多。然而，CAR-T细胞治疗是一个复杂的过程，其挑战往往贯穿整个过程，包括患者招募和入组、CAR-T细胞制备过程、运送、白细胞单采和输注之间的间隔时间，以及巨大的成本等。尽管ORR率较高，但复发/耐药也是临床实践中的障碍。另一个有待充分解决的挑战是CAR-T治疗中细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理，这是与CAR-T细胞治疗相关的最常见毒性。对于CRS的管理，中国学者基于药物可及性积极探索了多种细胞因子抑制剂用于CRS的管理，包括依那西普（TNF-α抑制剂）、托珠单抗（抗IL-6）、芦可替尼（JAK1和JAK2抑制剂）。此外，血管内皮激活也会促进CAR-T细胞治疗后CRS和ICANS的发生，因此阻断TNFα和白细胞介素-1β（IL-1β）也被探索作为治疗CAR-T治疗相关CRS和ICANS的潜在治疗靶点。此外，成孔蛋白gasdermin E (GSDME) 在肿瘤细胞焦亡导致CRS过程中可促进炎性细胞因子释放，因此阻断该通路也可能是CRS管理的潜在策略。

CAR-T治疗后，中国人群中ICANS的发生率似乎显著低于美国人群。对于骨髓瘤，BCMA CAR-T治疗的中国复发难治MM患者中ICANS的发生率为2.1%，而美国人群中报告的发生率为17%。在美国和以色列进行的ZUMA-1研究中，87%的患者报告了神经毒性，≥3级不良事件(AEs)的发生率为31%。而中国Axicabtagene Ciloleucel桥接研究中，CAR-T治疗后42%的患者发生神经毒性，8%的患者出现≥3级AEs。因此了解CAR-T细胞治疗后中美人群发生ICANS的机制差异有助于开发更好的疗法，从而更好地预防毒性事件的发生。

总结

由于靶向CD19的CAR-T不断取得突破，CAR-T细胞治疗正在迅速发展，而BCMA靶点是改善血液系统肿瘤患者预后和生活质量的另一条途径。相比之下，CAR-T治疗对实体肿瘤的影响较小。然而，不可否认的是，CAR-T细胞治疗存在一些问题，例如高成本、耗时的生产过程、制备失败的固有风险、免疫相关不良事件、复发/难治性的风险，以及无法浸润实体肿瘤组织等。这些问题需要解决。因此，中国应当开发成本合理且安全的优质CAR-T细胞产品，以促进CAR-T细胞治疗惠及更多的人群。

参考文献

Sun W, Liang AB, Huang H, Huang XJ. Strategies to optimize CAR-T cell therapy in hematological malignancies: Chinese experience. Haematologica. 2023 Feb 16.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年03月29日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

血液系统的肿瘤治疗不一样