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“三明治疗法”在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的探索：一项II期AvR-CHOP治疗研究

2023年03月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前线R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）免疫化疗能够治愈约60%弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，但该方案对复发或难治性（R/R）患者疗效较差，亟需新治疗方案克服化疗抵抗。然而，通过剂量强化、添加靶向药物和使用替代抗CD20抗体等方案并没有提高患者总生存（OS）率。近日，一项II期研究于Leukemia发表^[1]，对DLBCL的临床治疗方案进行了进一步探索。

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（图源自Leukemia）

通过淋巴瘤细胞表达程序性死亡配体1（PD-1）和/或肿瘤微环境内T细胞PD-1/PD-L1高表达导致抗肿瘤宿主免疫应答受损，可预测化疗治疗DLBCL的不良结局。某些DLBCL亚型对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出良好应答，尤其是EB病毒（EBV）阳性淋巴瘤和9p24.1扩增导致PD-L1表达升高的淋巴瘤（45-63%原发纵隔B细胞淋巴瘤和19%非选择性DLBCL）。然而，ICI单药治疗在多线经治、非选择性R/R DLBCL患者中的应答率较低，仅为3%~10%，既往接受免疫抑制治疗可能是疗效不佳的原因。

在宿主免疫功能相对完整的条件下行前线ICI治疗可能会改善预后，这种方法在肺癌和结肠癌种被证实有效，其中新辅助ICI在化疗初治患者中能够诱导更高应答率，包括对ICI无应答的晚期疾病亚组。尽管能够安全应用R-CHOP和ICI同时进行一线治疗，但糖皮质激素相关免疫抑制可能会损害ICI活性，并消减ICI与免疫调节剂环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗之间的协同作用。在R-CHOP化疗前和化疗后给予ICI，可以通过避免类固醇的直接损害来改善这种抗肿瘤协同作用；同时还利用了在回顾性复发淋巴瘤队列中观察到的潜在“免疫启动”现象，其中ICI能够使对化疗耐药的患者对后续化疗敏感。在巩固期给予额外ICI可优化潜在ICI获益，且不存在延迟R-CHOP化疗的风险。此外，PD-L1抑制剂Avelumab额外的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用可能刺激抗肿瘤免疫，尤其是在免疫启动阶段与利妥昔单抗联合使用时。总之，以上因素均支持序贯治疗策略，而非联合治疗。

基于此，本研究评估了Avelumab和利妥昔单抗预激序贯R-CHOP和Avelumab巩固治疗的安全性和初步疗效，并对正电子发射断层扫描（PET）和组织生物标志物进行了全面、预计划的转化分析。这是第一项旨在检验免疫启动假设的前瞻性研究，并以序贯“三明治”方案的方式对初治DLBCL患者应用ICI。

研究方法

纳入患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~2分，具有能够开始标准R-CHOP治疗的合适器官功能。关键排除标准为活动性自身免疫性疾病、全身性免疫抑制（包括长期泼尼松龙≥10mg/天）、间质性肺病、因危及生命的并发症需紧急治疗、3B级或转化性滤泡性淋巴瘤、中枢神经系统（CNS）受累、活动性乙型或丙型肝炎和HIV血清学阳性。

患者接受Avelumab 10mg/kg和利妥昔单抗375mg/m2序贯治疗，每周2次，共2个周期（AvR预激：AvRp），随后进行R-CHOP化疗。AvRp期间出现症状性疾病进展的患者直接进入R-CHOP化疗阶段。R-CHOP治疗后达完全缓解（CR）的患者接受Avelumab巩固治疗（6个周期，10mg/kg，2周一次）。纳入巩固期是为增加Avelumab的总体给药量，以最大限度提高潜在疗效，同时避免与化疗同时给药和可能的R-CHOP延迟。研究主要终点为Avelumab治疗90天内发生的≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率；次要终点为无失败生存率（FFS）、OS、反应率和总体毒性。

研究结果

安全性分析

所有患者在治疗期间至少发生1起不良事件（AE）。16% AE发生在AvRp期间，63% AE发生在R-CHOP期间，21% AE发生在Avelumab巩固治疗期间。12例患者（43%）发生了3/4级非血液学AE。3/4级AE与R-CHOP治疗预期一致。12例患者发生严重AE（SAE），包括感染/发热（n=9，与R-CHOP相关）、肝炎（n=1，与Avelumab相关）、肺栓塞（n=1，可能与Avelumab相关）和炎性脑脱髓鞘（n=1，Avelumab巩固治疗后26个月发生，与Avelumab治疗相关性未知）。

20例患者（71%）发生了可能与Avelumab治疗相关的免疫相关AE（irAE），主要为轻度。3例患者（11%）发生3/4级irAE，无5级irAE，因此研究达到其主要终点。最常见的1/2级irAE为皮疹（50%）、甲状腺功能亢进症（18%）、关节痛（18%）、甲状腺功能减退症（11%）、AST/ALT升高（11%）和ALP/GGT升高（11%），这些通常为自限性。Avelumab巩固治疗期间irAE更常见（66%），所有关节痛、甲状腺功能不全、50% LFT紊乱和皮疹均发生在该阶段。

疗效分析

所有患者的缓解均可评价。所有患者缓解率和生存期见下图。

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图1. AvR-CHOP治疗的患者结局

AvRp治疗2个周期后患者总反应率（ORR）为57%；5例患者达CR；AvRp期间的疾病进展与早期化疗耐药显著相关，43%出现疾病进展的患者为R-CHOP原发难治。完成R-CHOP治疗后患者ORR达89%；全部患者达CR；3例患者在R-CHOP治疗期间出现疾病进展并退出研究。所有缓解患者的中位随访时间为32个月。2年FFS率和OS率分别为为82%和89%；5例患者出现疾病进展：R-CHOP治疗期间3例，Avelumab巩固治疗期间1例，治疗后16个月复发1例。

研究结论

研究提示序贯ICI+利妥昔单抗-化疗方案具有可行性，药物毒性可接受，治疗结束时CR率高。AvRp单药治疗的缓解率高于在R/R人群中观察到的缓解率，提示ICI在一线应用时可能具有更佳疗效。此外，患者对免疫预激的应答可能预示治疗结局改善。然而，由于仅57%患者对AvRp产生应答，同时R-CHOP治疗延迟，因此需谨慎筛选患者，并且需要新的生物标志物用以预测哪些患者可能从这种治疗方案中获益。

参考文献

1. Manos, K., Chong, G., Keane, C. et al. Immune priming with avelumab and rituximab prior to R-CHOP in diffuse large B-cell lymphoma: the phase II AvR-CHOP study. Leukemia (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01863-7

责任编辑：肿瘤资讯-Chell
排版编辑：肿瘤资讯-Chell

2023年03月19日

徐秋萍

苏州市吴中人民医院 | 肿瘤内科

免疫+利妥昔单抗-化疗缓解率提高，但是需要相应的biomark来预测哪一些人群获益。