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【病理大咖谈】沈波教授：下一代病理技术可为肺癌免疫治疗提供更好的标志物

2023年03月17日

整理：肿瘤资讯

沈波

主任医师、研究员、博士/博士后导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任
江苏省有突出贡献中青年专家
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会     委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国医药教育协会肺癌专委会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省免疫学会转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗/胰腺专委会副主委
江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会   副主委
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会   副主委

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要的肺癌类型，也是世界上最常见的癌症之一。近年来，免疫疗法成为治疗NSCLC的热门领域。经过几十年的发展，免疫疗法已经证明了其在几种癌症类型中产生持久反应的能力。免疫检查点抑制剂（ICI），尤其是针对PD-1轴的抑制剂，已经在过去十年中改变了NSCLC的治疗。ICI首先被证明可以改善晚期NSCLC的二线或后期治疗效果。与化疗相比，ICI在一线治疗中可以改善肿瘤表达PD-L1至少50%的患者的总生存率。最近几年，ICI与化疗的结合已被证明能改善鳞状和非鳞状NSCLC患者的生存率，与PD-L1的表达无关。

虽然免疫疗法在治疗NSCLC中已经取得了很大的进展，但免疫治疗的效果因人而异，预测免疫疗法反应的生物标志物的鉴定方法是目前的研究热点。此外，技术的创新进展，如人工智能（AI）和机器学习，也将开始在未来对肺癌患者的治疗中发挥作用。

非小细胞肺癌约占肺癌的80%，但大多数病人发现时已处于中晚期。请您谈谈在晚期非小细胞肺癌免疫诊疗中关注的热点?

沈波教授介绍，目前在非小细胞肺癌治疗中，医生可以使用的免疫治疗药物有十几种。虽然现在肺小结节的早期诊断患者增多了，但是临床上非小细胞肺癌里还是有相当一部分是晚期。那么在诊断的时候，要从组织学上去分类，因为鳞癌和非鳞非小细胞肺癌，对于选择药物有考量。现在光知道这些不够，还要知道它的分子特征、有没有驱动基因突变、有没有靶向药物可以使用。在诊断晚期非小细肺癌患者时，它的分子特征、基因突变和免疫的biomarker对免疫治疗选择都非常重要。

在基层医院，医生虽然有免疫指标的观念，但可能没有平台条件去做相应的检测。沈波教授表示，在临床实践里，能把这些观念往下推是非常重要的。相对于免疫治疗来说，除了biomarker以外，肿瘤的免疫微环境也非常重要。免疫微环境就像一个网络，有很多影响因素，要了解免疫微环境至少要了解指南里推荐的PD-L1、TMB的表达情况。尤其是PD-L1的表达，免疫组化技术是非常重要的，免疫组化在发展，像多重荧光免疫组化这样的新技术可以节省标本，提高检测效率。未来技术如果能进一步拓展，高效低价向市场推广，这对于临床，尤其对于肺癌的精准治疗，了解免疫微环境是非常有利的。

PD-L1蛋白表达是肺癌免疫治疗中一个重要的预测性标志物，随着越来越多的药物及适应症的获批，PD-L1检测试剂盒、阈值和判读标准也越来越多复杂，一些免疫联合化疗的方案中甚至无需考虑患者的PD-L1表达请您谈谈PD-L1检测的必要性，是否有潜在的预测标志物能更好的预测免疫疗效?

PD-L1蛋白表达是肺癌免疫治疗中一个重要的预测性标志物，随着越来越多的药物及适应症的获批，PD-L1检测试剂盒、阈值和判读标准也越来越多复杂，一些免疫联合化疗的方案中甚至无需考虑患者的PD-L1表达，对于PD-L1检测的必要性，沈波教授表示，这是一个到目前为止未解的问题。他个人认为在精准治疗，尤其是在非小细胞肺癌的免疫治疗中，什么样的患者用免疫治疗能够更多地获益，在PD-L1、TMB相应的指南里都推荐做检测。以当下对肿瘤的认识角度去讲，他个人在临床实践里能测还是要测。在非小细胞肺癌中只要没有驱动基因突变，在一线治疗里选择免疫单药或免疫药物为主的联合治疗方案，治疗效果或生存获益，都全面超过以前传统的化疗。那么优选就要借助一些相应的指标，比如说TMB、PD-L1所以他认为检测是必要的。

当然，沈波教授认为这两个指标并不是很完美，在临床研究，尤其在联合治疗时，大部分研究证实，PD-L1和TMB的预测作用不强，但在亚组分析里也有很多研究，还是看到了PD-L1表达高的患者能够更多地从免疫联合治疗里获益。

对于老年人等体质不太好的患者，免疫联合化疗吃不消，如果这个人有PD-L1高表达，完全可以免疫单药，这就是个体化的治疗，所以说PD-L1仍然非常重要。检测它主要是靠免疫组化技术，在免疫组化技术里，多重荧光免疫染色技术发展非常快，沈波教授觉得，这种技术未来在免疫微环境的临床使用和研究里大有可为。

多重荧光免疫组化技术在肺癌免疫疗效预测方面做了大量的研究，但在免疫耐药和免疫不良反应也是临床关心的问题，这些方面应该如何开展工作呢?

多重荧光免疫组化技术在肺癌免疫疗效预测方面做了大量的研究，但免疫耐药和免疫不良反应也是临床关心的问题，沈波教授分析，这几年的免疫治疗热主要是在于免疫治疗药物，在实体瘤治疗，尤其是在非小细胞肺癌治疗中的有效性和安全性高才能热起来。但持续使用药物会出现耐药，耐药有些是天生的，有的是后来的。先天患者的免疫微环境是不利于药物去作用的，用了也没有效；另一种本来有效，但免疫微环境随着治疗会改变，已经有研究证实。

在免疫治疗后，尤其需要了解为什么开始有效，后来没效。在了解以后，采取一些措施，让起效的时间延长，或者在没效以后用方法干预，让它重新有效。这些都是未来我们研究的热点，只有通过科研研究，用这些患者的临床组织标本，来了解整体的人体的免疫微环境。

这里涉及到的技术很多，从基因到蛋白、细胞、组织，涉及到基因检测NGS、单细胞测序、转录组的测序，包括多重荧光免疫染色技术，都将会在肿瘤的免疫治疗耐药研究的过程里发生作用。

通过这些方法了解免疫治疗耐药的机制以后，才能去研究改良相应的免疫治疗的药物，获得新的治疗方法。

其中一个重要的问题是临床标本很难获得，通过多重荧光免疫组化技术，一张片子能做多个目的，节省了标本、时间，未来技术成熟以后非常有前景。

2022年IASLC世界肺癌大会展示了由您课题组发起的一项针对晚期老年肺癌患者免疫治疗研究，请您介绍下该研究的进展及关注老年肺癌患者免疫治疗的初衷，老年群体中PD-L1的表达与全人群的分布是否有差异，对老年患者免疫疗效的预测是否有所不同?

2022年IASLC世界肺癌大会展示了由沈波教授课题组发起的一项针对晚期老年肺癌患者免疫治疗研究，沈波教授介绍，在两年多以前，免疫治疗还相对比较新，从当时有这个想法到把方案设计出来，到现在入组，研究已经快结束了。沈波教授分享了关注老年肺癌患者免疫治疗的初衷：2022年初发表了一个相关研究，只是把老年人挑出来做了亚组的分析，亚组分析里有各种各样的结论，总体的结论是老年人的安全性还不错的，是可用的，也是有效的。

当时，沈波教授就想专门设一组老年人，在临床研究里，预设一个方案做一批特定的老年患者，跟作为一个临床研究把老年患者挑出来，循证医学的的证据级别是不一样的，所以他当时就做了这样的一个二期临床研究，按照统计要求入组了40多例。现在入组基本结束了，数据比2022年初更丰满，总体的结果是对于老年人（≥70岁的晚期肺癌一线治疗患者）使用免疫治疗与正常人群的安全性和疗效没有明显差异。