非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的85%。手术作为早期NSCLC的主要方式，是目前唯一可以治愈肺癌的手段。但是除IA期患者外，IB-III期NSCLC患者的治愈率并不乐观，很多患者在术后仍然会复发，继而进展为晚期肺癌。围手术期辅助或新辅助治疗对于预防NSCLC术后复发转移具有重要意义。本文梳理了早期NSCLC围手术期靶向治疗进展，以飨读者。
辅助靶向治疗
LACE荟萃分析提示早期NSCLC患者接受辅助化疗可获5年总生存（OS）获益，5年OS率增加5.4%，尽管术后辅助化疗确实对OS有所改善，但通过分析可以看到辅助化疗疗效有限，同时化疗较严重的毒副作用也导致相当一部分患者因无法耐受，而无法完成整个化疗方案，患者仍存在巨大的未被满足的治疗需求。
随着精准医学的发展，EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中取得了巨大的成功，能否将其应用于术后辅助靶向治疗是重要的探索方向。
两项来自Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC）的回顾性研究显示，手术切除术后具有EGFR突变的I期-IIIa期肺腺癌患者接受EGFR-TKI辅助治疗后无病生存期（DFS）延长，复发风险降低，且OS有延长趋势。
BR19研究是第一个随机、双盲、靶向药物用于完全切除Ib期-IIIa 期NSCLC辅助治疗的前瞻性研究，共纳入503例患者（不检测EGFR的突变状态），按照1:1比例随机接受吉非替尼或安慰剂治疗。随访中位时间为4.7年，两组之间OS（HR=1.24, 95%CI:0.94-1.64, P= 0.14）和DFS（HR=1.22, 95%CI: 0.93-1.61, P=0.15）并无显著差异。
RADIANT研究是一项大样本的随机、双盲、III期临床试验，该研究纳入973例Ib期-IIIa 期NSCLC患者，按照2:1比例随机进入厄洛替尼组和安慰剂组。结果发现，厄洛替尼组和安慰剂组中位DFS分别为50.5个月和48.2个月，并未达到统计学差异（HR= 0.90, 95%CI: 0.74-1.10, P=0.324）。而针对其中161例（16.5%）EGFR阳性的NSCLC患者进行亚组分析显示，与安慰剂组相比，厄洛替尼组中位DFS由28.5个月延长至46.4个月（HR=0.61, 95%CI: 0.38-0.98, P=0.039）。与安慰剂组相比，厄洛替尼组OS并无获益（HR=1.09, 95%CI: 0.55-2.16）。RADIANT研究尝试对人群进行筛选，但选择的是EGFR免疫组化和/或FISH阳性的患者，研究发现，EGFR敏感突变也许是TKIs辅助治疗获益的主要因素。
SELECT研究是一项单臂、多中心、II期研究，旨在评估厄洛替尼用于IA-IIIA期EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗的的疗效和安全性，该研究入组100例患者，中位随访时间为3.4年。结果显示服用厄洛替尼后2年DFS率达到了89%，优于历史对照组，但该研究由于是单臂试验，证据力度不足。
早期NSCLC在辅助靶向治疗领域的探索虽然路途坎坷，但随后ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE、ADAURA等研究的陆续公布让我们看到了辅助靶向治疗的光明未来。
ADJUVANT研究是第一个头对头比较术后靶向辅助治疗和术后辅助化疗的随机、开放、III期研究，纳入222例II期-IIIA期EGFR阳性、接受完全性手术切除的NSCLC患者，按照1:1比例随机进入吉非替尼组和化疗组。中位随访时间为36.5个月。结果显示，与化疗组相比，吉非替尼组中位DFS由18.0个月延长至28.7个月（HR=0.60, 95%CI: 0.42-0.87, P=0.005,4）。在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组的3年DFS率分别为39.6%和32.5%；5年DFS率分别为22.6%和23.2%，中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001），中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），虽差异无统计学意义，但吉非替尼组相较于化疗组OS延长了近13个月。而且在安全性方面，吉非替尼组也优于化疗组。亚组分析显示DFS获益人群为N2期患者（HR=0.52, 95%CI: 0.34-0.80, P=0.003,2），N1期并不能获益（HR=0.89, 95%CI: 0.45-1.76, P=0.743）。
IMPACT（WJOG6410L）是一项随机、开放标签、III期研究，纳入了完全切除的II-III 期EGFR突变NSCLC患者，旨在探索吉非替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌患者辅助治疗的疗效。该研究与ADJUVANT研究在研究设计方面非常相似，但却得到了不同的研究结论。IMPACT研究结果显示，吉非替尼组对比化疗组中位DFS分别为35.9个月和25.1个月（HR=0.92，P=0.63），未观察到显著统计学差异。OS 同样未观察到统计学差异（HR=1.03, 95%CI:0.65-1.65；p=0.89），5年OS率分别为78.0%和74.6%。然而，对于某些特定患者，如不适合接受含铂双药治疗的患者，吉非替尼可能是一种治疗选择。
而EVAN研究是第一个比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期研究，该研究入组了102例NSCLC患者，按照1:1比例随机分组。研究结果显示，与化疗组相比，厄洛替尼组2年DFS率显著提高（81.35% vs 44.62%, P<0.001），中位DFS由21.0个月延长至42.4个月（HR=0.27, 95%CI: 0.14-0.53, P<0.001），5年OS率分别为84.8%和51.1%。EVAN研究表明，厄洛替尼为R0切除IIIA期伴EGFR突变NSCLC患者的治疗提供了新的选择。
EVIDENCE是一项随机、对照、开放、多中心的III期注册临床研究，旨在评估埃克替尼对比化疗术后辅助治疗EGFR突变II-IIIA期NSCLC患者的疗效及安全性。研究共入组322例患者，按1:1随机分组接受埃克替尼和化疗。研究结果显示，埃克替尼组中位DFS为47.0个月，化疗组为22.1个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001），两组3年DFS率分别为63.88% vs 32.47%。该研究表明，埃克替尼用于EGFR突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了患者无病生存期，且安全性更优。
ADAURA研究是首个在全球范围内开展的三代EGFR TKIs辅助治疗的3期临床研究。研究入组了682例完全切除术后的IB-IIIA EGFR突变阳性NSCLC患者，无论接受辅助化疗与否都可以入组，分别接受奥希替尼（339例）和安慰剂（343例），主要终点为II/IIIA期患者的DFS。次要终点为IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。II–IIIA期患者2年DFS率分别为90%和44%（HR，0.17；99.06% CI，0.11-0.26；P<0.001）；在总人群中，2年DFS率分别为89%和52%（HR，0.20；99.12% CI，0.14-0.30；P<0.001）。2022年ESMO会议上更新的数据显示，II–IIIA期患者奥希替尼组中位DFS为65.8个月，安慰剂组为21.9个月（HR=0.23），4年DFS率分别为70% vs 29%，4年随访显示DFS获益程度与2年随访结果一致。IB-IIIA期患者奥希替尼组中位DFS为65.8个月，安慰剂组为28.1个月（HR=0.27），4年DFS率分别为73% vs 38%。药物安全性方面也获得了和奥希替尼以往研究一致的数据。ADAURA研究的近5.5年的中位DFS结果证实了奥希替尼在EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗中的标准地位。
新辅助靶向治疗
EGFR-TKI辅助靶向治疗取得了突破性的进展，那么，新辅助靶向治疗能否借鉴?一些前瞻性研究开始探索EGFR-TKI在NSCLC新辅助治疗中的有效性和安全性。
CTONG 1103是一项全国多中心随机对照II期研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为新辅助治疗/辅助治疗在EGFR敏感突变、IIIA/N2期NSCLC中的疗效及安全性。研究共入组72例患者，厄洛替尼组和化疗组分别为37例和35例。结果显示，研究未达到主要终点，厄洛替尼对比化疗并没有显著提高ORR，两组ORR分别为54.1% vs 34.3%（P=0.092）。但研究达到了次要终点。无进展生存期（PFS）的中位随访时间为14.1个月，厄洛替尼对比化疗组可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为21.5个月 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P<0.001）；OS的中位随访时间为32.5个月，两组的OS无显著差异，中位OS分别为45.8个月 vs 39.2个月（HR 0.77；95%CI 0.41~1.45，P=0.417）。2021年ASCO更新的数据显示，PFS与之前报道一致，厄洛替尼新辅助治疗显著延长PFS 10个月，厄洛替尼组中位OS差异不具统计意义，但数值上长于化疗组6个月，仍有获益趋势。
目前已有多项新辅助靶向治疗的III期注册临床研究正在进行中，NeoADAURA旨在评估奥希替尼单药或联合化疗或单纯化疗作为新辅助治疗在EGFR突变可切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者中的有效性和安全性。ANSWER研究将前瞻性地探索阿美替尼新辅助治疗对比新辅助化疗或一代EGFR-TKI新辅助治疗在EGFR突变可切除的IIIA-N2期NSCLC的疗效和安全性。多队列II期NAUTIKA1研究则计划探索经生物标志物选择的可切除IB-III期NSCLC患者的新辅助和辅助靶向治疗的有效性和安全性，结果值得期待。
Heather Wakelee.Perioperative targeted therapy for early-stage NSCLC.2022 ESMO.
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