晚期前列腺癌包括非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），与西方发达国家比较，我国患者的初诊晚期前列腺癌发病率更高，预后更差。为践行“健康中国2030”规划纲要，加强晚期前列腺癌全程管理、改善患者总体生存、提升患者生活质量，已经成为我国医患对晚期前列腺癌治疗的共同目标。本期【肿瘤资讯】特邀请青岛大学附属医院李延江教授、首都医科大学附属北京友谊医院张峰波教授、青岛大学附属医院张铭鑫教授针对晚期前列腺癌不同阶段的治疗展开探讨，以期为临床诊疗提供一些指导。
李延江教授：nmCRPC治疗群雄逐鹿，达罗他胺优势明显成功问鼎
医学博士、主任医师、硕士研究生导师
⻘岛大学附属医院泌尿外科中心副主任
⻘岛大学附属医院本部泌尿外科主任
中国人体健康科技促进会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
山东省研究型医院泌尿外科分会副主任委员
山东省健康管理协会微创泌尿外科专业委员会副主任委员
山东省医学会泌尿外科分会委员
兼肿瘤学组副组⻓
山东省医师协会泌尿外科分会肿瘤学组副组⻓
⻘岛市医学会泌尿外科学分会主任委员
⻘岛市医学会男科学分会副主任委员
⻘岛市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会副主任委员
nmCRPC是前列腺癌进展过程中的重要阶段。既往研究显示，约1/3的nmCRPC患者经雄激素剥夺疗法（ADT）单药治疗后两年内即进展为mCRPC，每年疾病进展风险也由34%上升为74%1。因此nmCRPC作为遏制疾病进展至mCRPC的关键治疗窗口越来越受到临床重视。2023 ASCO GU做为全球泌尿肿瘤领域权威大会，始终持续关注nmCRPC的治疗探索。
为明确nmCRPC治疗的真实需求，优化现有治疗选择，来自北京大学第一医院的团队报道了在80位中国泌尿外科医生中进行的nmCRPC治疗偏好调查结果，旨在描述和量化医生对nmCRPC治疗在疗效和相关风险方面的偏好2。结果提示，医生更推荐疗效高、低不良事件风险的方案，而影响其治疗偏好权重前四位的分别是延长总生存期（OS）、严重骨折、严重跌倒以及至疼痛进展时间（图1）。在疲劳、皮疹、认知问题等较轻型不良事件（AEs）中，医生更关心疲劳的降低。研究还提示，医生愿意牺牲7.5个月的OS以将严重骨折风险从8%降至无，愿意牺牲4.7个月的OS以将严重跌倒的风险从8%降至无。目前新型雄激素受体抑制剂（ARis）已成为nmCRPC患者的首选治疗方法，临床医生在关注新一代ARis的治疗获益时，也更加重视药物的安全性和耐受性，尽量减少AE发生和延长ARi的有效治疗时间成为重要目标。2021年，一项基于ARAMIS、SPARTAN和PROSPER等大型3期临床研究进行的比较分析3，采用间接比较法对达罗他胺与阿帕他胺或恩扎卢胺之间在安全性和疗效的差异进行比较，结果显示，与阿帕他胺相比，达罗他胺的跌倒、骨折和皮疹的发生风险显著更低；与恩扎卢胺相比，达罗他胺的跌倒、头晕、精神损害、疲乏和严重疲乏的发生风险显著更低。该项研究提示，中国泌尿科医生更倾向于选择“高获益、低风险”的药物，甚至愿意牺牲OS以换取AE降低。这强有力地说明，平衡治疗方案的益处和风险极非常重要，以优化nmCRPC患者的整体生存质量。
图1 影响医生治疗偏好属性的相对重要性评分
目前常用新型ARis类药物主要为达罗他胺、阿帕他胺和恩扎卢胺，而如何选择更优的治疗方案一直是医患共同关注的话题。DEAR研究是第一项评估真实世界目前这3种新型ARis在nmCRPC中应用情况和结局的研究4。结果显示，达罗他胺队列患者发生停止初始ARi治疗（DIS）或发生转移（MET）的患者较少（37%），这一数据在恩扎卢胺和阿帕他胺队列均为51%（图2）。达罗他胺/恩扎卢胺/阿帕他胺患者发生DIS/MET的中位时间分别为未达到/23.1/20.5个月（图2），而DIS/MET最常见的原因则是AE（9.7%/14.4%/15.7%）、死亡或MET（8.8%/12.0%/13.2%），其中达罗他胺队列在发生这些事件方面均较低。DEAR研究提示，达罗他胺在保证良好治疗获益的同时，具有更少的AEs，更好的用药依从性，且延缓疾病的进展，更契合真实世界临床中医生对于ARis的需求。未来应该让更多患者能够在nmCRPC阶段及时接受相关治疗，从而延迟病灶转移。
图2 DIS/MET的患者比例及中位时间
张峰波教授：mHSPC治疗逐渐明朗，三联疗法有望革新治疗标准
医学博士 泌尿外科专业 主任医师 副教授 研究生导师
美国University of Maryland, Baltimore博士后
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会 常委
北京市癌症防治学会肿瘤专业委员会委员
北京市抗癌协会早癌筛查学会青年委员
中国医药新闻信息协会健康管理分会专家委员会委员
目前主要从事泌尿外科及前列腺疾病的临床及基础研究。泌尿外科领域主要从事泌尿系统肿瘤、尿路梗阻等方面的临床工作。前列腺良性增生及前列腺癌的基础及临床研究。
mHSPC是前列腺癌对于内分泌治疗效果较好的阶段。近年来， mHSPC患者的系统性治疗方案发生了巨大的变化，有明确的证据表明，与单纯ADT相比，在早期阶段进行强化治疗更能提高生存率并延缓病情进展。随着药物组合疗法的持续深入探索，ARis+ADT二联治疗进一步联合化疗的三联强化方案也取得了积极结果。《Eur Urol》在2022年底发表过一篇评述5，作者就mHSPC的二联/三联疗法进行分析，发现对于新发高瘤负荷mHSPC患者，三联疗法的OS益处可能更优，而对于低负荷疾病患者，ARis+ADT二联疗法的OS益处可能更优。在本届ASCO GU大会中，也有两项研究分别从医生偏好和临床数据对此进行了探讨。
一项是来自美国的调查研究6，探讨了肿瘤内科医生对于mHSPC治疗方案偏好性。该研究描述的病例情况包括新发和原发性进展的低瘤负荷和高瘤负荷的mHSPC患者，治疗方案包括ADT单药治疗，ARis+ADT（二联），或ARis+ADT多西他赛（三联）。研究显示，对于新发高瘤负荷的患者，85.5%倾向于用三联疗法治疗。对于相同的患者群体，94.4%的大学医疗机构偏好三联疗法，而非学术机构的医疗机构则为68.9%。对原发性进展期高瘤负荷患者的偏好不同，其中59.8%倾向于三联疗法，而37.8%倾向于二联疗法（图3）。该研究发现对新发高瘤负荷mHSPC患者（倾向于三联疗法）和新发或原发性进展性低容量疾病患者（倾向于二联疗法）的管理存在共识。该项研究虽然是对国外肿瘤内科医生进行的调查，但也可给予我国泌尿肿瘤医生在治疗方案的制定时做一些参考。
图3 肿瘤内科医生对于mHSPC治疗方案偏好
那么，从循证证据来看结果又是如何呢？2022年3月，《新英格兰医学杂志》发表ARASENS试验结果，证实达罗他胺+ADT+多西他赛治疗mHSPC，可显著降低患者死亡风险32.5%（中位OS：无法估计 vs. 48.9个月；HR，0.68；95% CI，0.57~0.80；P<0.001），并且不良事件风险未见升高7。本次ASCO-GU大会公布了ARASENS研究中高/低瘤负荷、高/低风险mHSPC亚组的疗效分析结果8。与安慰剂相比，达罗他胺三联疗法延长了高瘤负荷患者（HR=0.69）和低瘤负荷患者（HR=0.68）的OS（图4，图5）；无论是高风险还是低风险，达罗他胺+ADT+多西他赛均延长OS。且无论患者的肿瘤负荷和风险分层如何，与安慰剂相比达罗他胺均改善了患者临床相关的次要终点，各亚组的HR值与在ARASENS研究总体人群中观察到的结果相似。ARASENS研究后续分析验证了相比较于二联，三联治疗对于不同肿瘤负荷或风险状态的患者，均能够带来OS和次要疗效终点的改善，且不同类型患者中，该方案均有良好的安全性。
图4 高瘤负荷mHSPC患者的OS
图5低瘤负荷mHSPC患者的OS
张铭鑫教授：mCRPC预后堪忧，达罗他胺乘风破浪持续探索更优方案
医学博士，青岛大学附属医院泌尿外科主治医师
博士师从北京协和医院李汉忠教授，硕士师从南京鼓楼医院郭宏骞教授
青岛大学附属医院前列腺癌亚专业
山东省医学会男科学分会泌尿系肿瘤学组委员
山东省医学会泌尿外科分会机器人学组委员
青岛市医学会循证医学专科分会青年委员
擅长超声介入引导下前列腺精准诊断及局灶消融治疗，参与负责晚期前列腺癌MDT、临床试验及精准治疗。专注于泌尿系肿瘤诊疗及研究，以前列腺癌、肾肿瘤为主要研究方向，主要研究成果发表于《Journal of Urology》等专科SCI杂志。
mCRPC是前列腺癌的终末阶段，患者的疾病进展和死亡风险非常高。尽管现有治疗手段有所增加，但mCRPC患者的生存现状仍不容乐观，临床研究数据显示mCRPC患者的中位生存时长不足3年，mCRPC患者的治疗是泌尿外科医生在临床的一大挑战。临床亟需寻找新的药物或者借助新的方案来实现mCRPC患者生存获益的最大化，目前新型内分泌治疗、核素治疗、靶向治疗等均在进行相应的探索。
达罗他胺也有两项研究已经开展。ARADES试验是一项多中心、开放标签I期-II期试验9，I期为剂量爬坡研究（开放标签，非随机），主要探索达罗他胺的安全性和耐受性，II期为探索达罗他胺疗效的随机分组研究，入组患者为进展期mCRPC患者。I期结果显示从100mg BID至900mg BID的剂量爬坡中，未发现剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量；II期结果显示所有达罗他胺剂量和治疗组在第12周均达到了到PSA应答（PSA下降≥50% ）；既往未经化疗组700mg BID患者的PSA应答高达86%（图6）；长期随访结果显示，至PSA进展及至影像学进展中位时间分别为25个月和9个月。此外，达罗他胺在mCRPC患者中耐受性良好, 无额外的安全性问题。
图6 PSA应答率
ARAFOR研究是一项开放标签、国际多中心的1期研究10，旨在评估达罗他胺片剂vs. 胶囊剂600mg bid方案在既往未经化疗的mCRPC患者中的疗效、安全性及耐受性。药代动力学结果提示片剂与胶囊剂的血药浓度曲线类似；安全性和耐受性良好，其中73%的患者报告了不良事件（AEs），大多为1-2级AEs（占比91%）。这两项研究结果显示，达罗他胺在mCRPC患者中安全性及耐受性良好，我们也期待更多研究结果的公布。
刚刚结束的2023版《CSCO前列腺癌诊疗指南》更新启动会，前列腺癌领域的大咖专家也就mCRPC的诊疗进行热烈讨论。北京大学肿瘤医院盛锡楠教授根据在mHSPC阶段所接受的不同前序治疗，指出了mCRPC阶段也应当进行不同的治疗分类。尤其是结合本次ASCO GU大会，PARP抑制剂联合新型内分泌治疗的多项重磅研究如PROpel、TALAPRO-2研究等的揭晓，为mCRPC的一线治疗提供了更多选择。复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授提出，mCRPC阶段的治疗选择应当做到最大程度的“趋利避害“，在考虑各种序贯或联合治疗时，应当筛选出最适合的人群，同时注意患者的生活质量。
总结
“问苍茫大地，谁主沉浮；数风流人物，还看今朝”，以达罗他胺为代表的新型ARis及其联合治疗，已经贯穿nmCRPC、mHSPC和mCRPC阶段的全程管理，且均有显著的生存获益。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，未来临床上也将继续探寻更优的治疗方案，以期使患者获益最大化！
1. Howard I. Scher, et al. PLoS One. 2015; 10 (10): e0139440.
2. Yu Fan, et al. 2023 ASCO GU. Abstract #88
3. Halabi S, et al. J Urol . 2021 Aug;206(2):298-307.
4. Daniel J. George, et al. 2023 ASCO GU. Abstract # 332
5. Hannah E Dzimitrowicz,et al.Eur Urol . 2022 Dec;82(6):599-601.
6. Patrick Heckman, 2023 ASCO GU. Abstract #84
7. Matthew R. Smith, et al. N Engl J Med 2022; 386:1132-1142.
8. Maha H. A. Hussain, , 2023 ASCO GU. Abstract #15
9. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2014;15:975-985.
10. Massard C, et al. Eur Urol 2016;69:834-840.
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