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NSCLC新辅助免疫治疗临床研究终点的选择pCR、RFS还是OS？

2023年02月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2022年全国临床肿瘤学CSCO学术年会上，来自江苏肿瘤医院的史美琪教授就非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫治疗临床研究终点的选择进行了演讲，史美琪教授系统地讲解了新辅助治疗策略的变革，然后就新辅助免疫治疗临床研究终点的选择进行了深度剖析。

史美祺

主任医师、教授、硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员国际肺癌协会会员，ASCO会员

免疫治疗的机制

早期NSCLC的治疗方法主要是外科治疗以及外科联合化疗，可手术患者术后复发转移仍然是患者5年生存率的最大障碍。研究表明即使NSCLC患者接受了完全性切除手术，但30%~55%的患者仍然会出现疾病复发，而远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。对1965年后15个RCT研究共2385例患者数据进行采集分析后得到：接受术前化疗比术前未接受化疗的NSCLC患者相比，5年绝对的生存获益提高了约5%（45%vs40%）。由此可见，传统的新辅助化疗结合外科治疗进入了疗效的瓶颈期，临床上亟需探索更好的新辅助治疗方案。随后新辅助免疫治疗进入我们的视野，新辅助免疫治疗在机制上优于化疗，可带来更多收益。

图片1.png 我是图注

有别于传统治疗模式，免疫新辅助治疗由于术前抗原的存在、完整的淋巴系统以及患者良好，更有利于更好地激活抗肿瘤免疫活性、控制远处微转移、降低疾病复发。新辅助免疫治疗有望使肺癌得到有效的控制。
早期研究表明，可切除NSCLC新辅助免疫治疗研究初见成效，其中新辅助免疫治疗+化疗疗效最优，与免疫单药、免疫双药相比，NADIM模式的MPR值达到了83%，pCR值达到了63%，因此NADIM模式成为了新辅助免疫治疗优选。
在对新辅助治疗的临床研究终点的选择中，虽然总生存期（OS overall Survival。）是最为客观的选择，但是由于OS的周期较长、成本较高，可操作性较弱，因此不会将其作为临床研究终点，对比国内外多项新辅助免疫治疗研究发现，这些研究的主要终点：大多都是EFS、EFS/pCR（病理完全缓解）、MPR,则OS作为他们的次要终点。

在新辅助免疫治疗、辅助研究中终点分为4种选择

1. 影像学评估RECIST标准：CT、MRI、PET；
2. 免疫相关病理反应标准（irPRC）：pCR、MPR；
3. 生存期：EFS、DFS、OS；
4. 探索研究:微小残留病灶检测（MRD）与DFS。

临床终点的对比

新辅助治疗时期影像学的评估有限。病理评估比CT对预测OS 的效果更好。

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研究显示在新辅助免疫治疗的患者中，影像学检查发现肿瘤非但没有缩小反而出现了增大，但在病理学检查发现经过免疫治疗后，患者的疾病得到了控制，原因就是在免疫治疗中，免疫细胞浸润到肿瘤中使肿瘤得到了变大，而实际情况是肿瘤得到了控制，因此在新辅助免疫治疗中影像学检查评估病情有局限性。
关于新辅助研究评估终点MPR（主要病理缓解）和pCR（病理完全缓解），关于新辅助研究评估终点MPR和pCR。非小细胞肺癌新辅助化疗MPR率约20%，pCR率约4%。

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早期NSCLC的临床试验中将MPR作为生存期的替代终点，认为这有利于在短期内评价药物疗效。在新辅助化疗时代，多项研究表明MPR可有效预测新辅助化疗的OS和DFS延长。
在2022年的CheckMate159报告中显示，20例切除患者的5年RFS率和OS率分别为60%和80%，随访5年时，8/9例（89%）达到MPR的患者仍生存且无肿瘤病灶。在本研究中，MPR可有效反映OS水平。

图片4.png

在CheckMate8Y9-MPR和pCR预测长期生存获益研究中，20个研究（N=6474）pCR与OS的关系总体OS HR0.49，13个研究（N=1193）MPR与OS的关系总体OS HR0.36，因此MPR和pCR可考虑作为可切除NSCLC生存获益的代替终点。
同时在NADIMⅡ免疫辅助患者获得pCR的预测指标，发现获得pCR患者PD-L1表达水平更高，并且pCR跟患者的PD-L1表达水平呈正相关。
此外CheckMate816研究中还发现PD-L1阳性患者较阴性患者的EFS获益更高，同时获得pCR的患者群体的EFS的改善更好，无论患者是处于疾病的哪一分期，EFS的获益均与疾病分期无关。此外，获得pCR的患者，无论PD-L1表达是阳性还是阴性，均有更长的EFS，表明pCR患者EFS获益与PD-L1表达无关，新辅助免疫联合化疗患者病理退缩的程度越深，患者EFS获益越好。

探索研究:最小残留病灶动态监测（MRD）与DFS

广东省人民医院的一项肺癌MRD前瞻性研究纳入261例接受根治性手术的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，获得913份外周血液样本，MRD检测结果如下图：

图片5.png

结果表明，术后单个时间节点或持续检测MRD阴性患者的DFS显著优于阳性患者，且不受疾病分期的影响，87.2%的患者MRD被检出的时间早于影像学进展，中位时间为3.4个月，术后辅助治疗可改善MRD检测阳性患者的DFS，基于样本量较小，有待进一步研究。

总结
1. OS是预测疗效的金标准，但耗时太长，增加药物研发成本，对早期肿瘤研究可操作性不高，需要有可及的良好的临床代替终点指标。
2. MPR,pCR和RFS/EFS在临床研究中展示了很好的OS终点指标的相关性，是当下值得选择的临床研究替代终点，并得到美国FDA和中国NMPA的认定
3. 探索性研究指标PD-L1、MRD监测对终点指标MPR、pCR及EFS/DFS 显示有初步的预测价值，需要更深入的研究及未来与OS的相关性。

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天

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