为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》（下文简称《指南》），并于近日发布。本文对《指南》中晚期肺癌的靶向治疗方案进行简要梳理，以飨读者。
原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万例。由于缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。以全身治疗为主的综合治疗是Ⅳ期肺癌患者的治疗原则，化疗是治疗Ⅳ期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的治疗效果得到了很大改善。
EGFR-TKIs
EGFR基因是目前肺癌研究最多的分子靶点。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。
EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，NMPA已经批准上市的EGFR-TKIs见表1。
表1 NMPA已经批准上市的EGFR-TKIs
一线治疗
NMPA先后批准吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼用于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。对于具有原发EGFR T790M耐药基因突变的晚期NSCLC患者，一线也可以应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗。
维持治疗
对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。
二线和（或）三线治疗
对于EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs，二线和（或）三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。
第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后的治疗
2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M基因突变的NSCLC患者。2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。2021年3月3日，NMPA批准伏美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
ALK-TKIs
ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%，中国NSCLC患者约为3%～11%。
NMPA已经批准上市的ALK-TKIs见表2。
表2 NMPA已经批准上市的ALK-TKIs
一线治疗
2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。2022年3月24日，NMPA批准布格替尼上市，用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼上市，用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
二线治疗
对于一线接受克唑替尼治疗后进展的患者，二线可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼治疗。2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。2017年4月28日，美国FDA批准布格替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗。2022年3月24日，NMPA批准布格替尼用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
2018年11月2日，美国FDA批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一代和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
对于一线接受布格替尼或洛拉替尼治疗后病情快速进展的患者可以进行化疗；病情缓慢进展或局部进展的患者，可以继续ALK-TKIs治疗联合局部治疗。
其他靶点的靶向治疗
ROS1融合基因
大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。2017年9月23日，CFDA批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。2019年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，2022年8月15日，NMPA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
RET融合基因
RET基因融合在NSCLC患者中的发生率为1.4%～2.5%。2021年3月24日，NMPA批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2022年10月8日，NMPA批准塞普替尼上市，用于治疗RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合基因阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。
MET基因14号外显子跳跃突变
MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC患者中的发生率为3%～4%。2021年6月22日，NMPA批准赛沃替尼上市，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂方案化疗的MET基因14号外显子跳跃突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
BRAF V600基因突变
BRAF基因突变在NSCLC患者中的发生率大约为2%～4%，其中不到一半的患者为BRAF V600突变。2022年3月24日，NPMA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗。
NTRK融合基因
NTRK基因融合在肺癌等实体瘤中的发生率低于1%。2022年4月13日，NMPA批准拉罗替尼上市，用于治疗经充分验证的检测方法诊断为NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变，局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症，没有令人满意的替代治疗方案或既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，美国FDA加速批准恩曲替尼用于NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变的实体瘤、转移瘤或外科手术可能导致严重并发症的实体瘤，以及治疗后病情进展的或经标准治疗效果不满意的实体瘤成人患者和≥12岁的儿童患者。2022年7月29日，NMPA批准恩曲替尼上市，用于经充分验证的检测方法诊断为NTRK融合基因阳性且不包括已知获得性耐药突变的局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和≥12岁的儿童实体瘤患者。
EGFR基因20号外显子插入突变
EGFR基因20号外显子插入突变在NSCLC患者中的发生率大约为2%。2023年1月11日，NMPA批准莫博赛替尼用于含铂化疗期间或之后进展且EGFR基因20号外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
NMPA已经批准上市的其他靶点靶向药见表3。
表3 NMPA已经批准上市的其他靶点药物
中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 45(1):1-30.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221009-00687
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