2023年泌尿领域首场重磅国际会议——美国肿瘤临床协会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）已然顺利召开，大会围绕转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗选择进行了多项回顾性分析和探索性尝试，为更广泛的用药方法提供了证据。
随着研究的不断深入，mHSPC的治疗方案也在不断变迁，从最初的ADT、多西他赛化疗、ADT+NAH的联合治疗。现在凭借着对患者预后的更好改善和死亡风险的进一步降低，三联疗法现已成为新的治疗趋势，ARASENS证实了达罗他胺+多西他赛+ADT能够为mHSPC患者带来确切的疗效和安全性，对三联时代的到来具有重要影响。
本文特邀前列腺癌（PC）诊疗领域专家浙江大学医学院附属第一医院夏丹教授、江苏省人民医院华立新教授、山东省立医院傅强教授，结合2023 ASCO-GU中最新研究与临床实践，分享mHSPC诊疗的真知灼见以及达罗他胺的治疗价值。
真实世界临床实践下mHSPC治疗模式引发的思考
浙江大学医学院附属第一医院主任医师
浙大一院余杭院区泌尿外科主任
浙大一院泌尿外科机器人微创中心主任
中华医学会泌尿外科专业委员会机器人学组副组长
浙江省医学会泌尿外科分会微创学组组长
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国医师协会内镜分会泌尿腔镜专业委员会委员
浙江省医学会泌尿外科分会常务委员
浙江省医学会微创外科分会委员
“临床实际治疗方案与指南规范间仍存在巨大差距，未来期待更深入、有价值的研究指导临床实践，不断提升mHSPC患者的预后生存”
近年来，mHSPC的治疗方案不断变迁，雄激素剥夺疗法（ADT）仍为主要的治疗手段。最新研究证实，应用多西他赛（D）和/或新型雄激素受体抑制剂（nARI）早期强化治疗能改善患者的治疗结局，指南也针对mHSPC早期强化治疗提出了具体的治疗推荐。但是在临床实践中，患者与医生所选择的治疗方法仍然跟指南中推荐的治疗方式有所差异。在一项多中心[1]回顾性研究中，研究者纳入了来自美国五个癌症治疗中心 (CTCA) 健康记录的523例接受ADT+D或nARIs治疗（≥6个月）的mHSPC患者（中位随访时间2.9年），观察了真实世界接受大于等于一线治疗的mHSPC患者的治疗情况。研究结果提示（如图1），ADT单药（27%）或第一代雄激素受体抑制剂（FGARI，27%）仍为主要的一线治疗方案。一线、二线治疗中分别有65%和78%的患者终止治疗，疾病进展是导致治疗终止的主要原因（一线35% 、二线53%），其次为患者选择（一线23% 、二线18%）。
图1：摘要号86研究结果
*Regimen Category (+/-ADT)：方案类别（+/-雄激素剥夺疗法）LoT：治疗线数；ADT：雄激素剥夺疗法；FGARI :第一代雄激素受体抑制剂；Docetaxel：多西他赛；Abiraterone：阿比特龙；Enzalutamide：恩扎卢胺；Apalutamide：阿帕他胺。
研究结果提示真实世界中，大多数患者接受的一线治疗以单独ADT和ADT±FGARI为主，而化疗和nARI主要是在2线以后治疗的患者中开始使用。大多数患者因疾病进展而停用一线治疗，表明一线治疗尚无法满足治疗需求，未来进一步评估真实世界中未接受强化治疗的相关影响因素是必要的。
巧合的是，本届ASCO-GU，Puneet Dhillon教授等恰好关注了真实世界接受全身治疗的mHSPC患者（n=446）未使用标准治疗的原因，该回顾性研究[2]中，有40例（9.0%）患者单独接受了ADT治疗。ADT单药治疗的原因包括患者偏好（13例）、成本（2例）和患者身体状态差/患有共病（4例），1例患者失访，其余20例患者的理由不详。研究提示mHSPC患者接受标准治疗的依从性优于以往的真实世界报告。对于接受ADT单药治疗的患者，有约50%患者未接受mHSPC的原因能够查证，另外50%患者的原因尚不明确。
上述研究共同揭示了mHSPC临床实际治疗方案与指南规范治疗间仍存在巨大差距，已有充分的1级证据证实NHA+ADT、NHA+D+ADT治疗可以显著改善mHSPC患者OS，但这些治疗尚未得到在临床中的广泛应用，未来也期待在这一方面能有更加深入的研究突破，指导临床实践。
mHSPC：ADT时代从双药到三药的不断演变
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
江苏省人民医院泌尿外科副主任
江苏省医学会泌尿外科学分会肿瘤学组副组长
江苏省医师协会泌尿外科分会常委
江苏省医师协会医学机器人专委会委员
南京市医学会男科学分会副主任委员
《中国泌尿外科学指南——前列腺癌指南》编写专家组成员
擅长前列腺疾病和泌尿系肿瘤的诊治。
“mHSPC的三联治疗时代已经到来，含达罗他胺的三联方案能够保证大部分患者顺利完成含多西他赛的三联治疗，高肿瘤负荷患者依然有较好的临床获益”
2022年ESMO发表的一项来自美国的真实世界研究[3]结果显示，随着时间的推移，单独使用ADT和ADT+/-非甾体抗雄治疗（NSAA）的情况逐步下降，而 ADT+多西他赛（D）和 ADT+NHT方案正在增加。截至2018/2019年，近1/3的 mHSPC患者接受了一线ADT+D或ADT+NHT治疗。2015-2018/2019年与2010-2011年相比，来自医疗保险 (MC) 和退伍军人健康管理局 (VA) 队列的患者OS分别提高了12%和15%，统计结果显示出尽管一线治疗仍有改善的空间，但随着治疗方法的调整已为患者带来了更佳的生存获益。本次大会中，另一项研究[4]评估了不同三联方案的有效性，为mHSPC的最佳治疗选择提供了有价值的借鉴，也为我们带来了联合多西他赛三联治疗的新证据。研究共纳入了10项随机对照研究（n=11500），结果提示，阿比特龙（AAP）+D+ADT（HR: 0.50; 95% CI: 0.35-0.72）、恩扎卢胺（E）+AAP+ADT方案（HR: 0.76; 0.62-0.93）与D+ADT方案相比，显著改善了患者的无进展生存期（PFS)，但与E+ADT和阿帕他胺（APA）+ADT方案相比，疗效无明显差异。在总生存期方面，达罗他胺（DARO）+D+ADT（HR：0.68；0.57-0.81），AAP+D+ADT（HR：0.75；0.59-0.95）与D+ADT相比有显著改善。根据疾病的体积和出现转移的时间得出的疗效与先前研究一致。
在接受多西他赛治疗的亚组中，E+D+ADT方案较D+ADT方案（HR：0.52；0.41-0 .66）和E+AAP+ADT（HR：0.70；0.52-0.94）方案显著改善了PFS，但与AAP+D+ADT、APA+D+ADT方案的差异不明显。同样，与APA+D+ADT相比，DARO+D+ADT方案改善了OS（HR：0.47；0.24-0.93）。该研究证实在所有mHSPC患者中，与含多西他赛/NAH的双联疗法相比，更推荐选择新兴的三联疗法。在不同的三联疗法中，E+AAP+ADT与含多西他赛的三联疗法相比，可能不会延缓疾病进展。因此，在为mHSPC患者制定治疗方案时，应综合考虑治疗可及性、安全性、病灶体积和转移时机。
ARASENS研究是首个在mHSPC治疗领域提供了明确生存获益证据的三联用药研究。此前研究结果提示，DARO+ADT+D的三药方案较ADT+D方案能够显著降低mHSPC患者32.5%的死亡风险，并且在至去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的时间、至疼痛进展时间、无症状性骨骼事件生存期等次要终点方面均有获益，且化疗并未增加安全性风险。
本次大会更新了ARASENS研究不同肿瘤负荷人群的获益，结果显示[5]：在所有1305例患者，无论肿瘤负荷程度、危险状态，DARO + ADT + D方案与ADT+D相比，均能够延长患者的OS。在次要终点方面，DARO方案也相对更好。提示在mHSPC患者中，对于不同肿瘤负荷或风险状态的患者，早期强化治疗中应用DARO+ADT+D较ADT+D方案均能够带来OS和次要疗效终点的改善。且不同类型患者中，该方案均有良好的安全性。DARO+ADT+D有望成为mHSPC患者新的治疗标准。
综合各研究数据可以看出，达罗他胺凭借良好的安全性在不引入额外不良反应的同时，能够保证大部分患者顺利完成多西他赛治疗。更值得一提的是，在较为棘手的高肿瘤负荷mHSPC患者中，含达罗他胺的三联疗法仍有可圈可点的疗效和安全性表现，为更广泛的患者类型提供了用药依据。
达罗他胺在mHSPC或其它阶段新的用药方法尝试
山东省立医院泌尿外科主任
二级教授 博士生（后）导师
山东省有突出贡献的中青年专家
山东省医学会男科分会主任委员
山东省健康管理学会微创泌尿外科专业委员会主任委员
山东省中西医结合学会男科学分会主任委员
山东省老年医学会男科学分会主任委员
山东省抗癌协会理事、泌尿男生殖肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会男科学分会生殖内分泌学组副组长
中国医师学会男科与性医学会学委员
《中华男科学杂志》编委
美国杜克大学高级访问学者
“达罗他胺的独特分子结构为药物的疗效和安全性提供了重要保证，在临床研究中屡获验证，期待更多相关治疗领域的临床研究继续丰富达罗他胺的临床应用，不断刷新PC患者的疗效获益”
达罗他胺（DARO）是一种雄激素受体抑制剂（ARI），具有低血脑屏障渗透性，且与临床相关药物相互作用的可能性较低。在新诊断mHSPC患者中，DARO+ADT±多西他赛（D）方案已被证明可以提高患者的总生存期。而达罗他胺的其他用药方式仍在探索之中。在一项二期研究[6]中，实验人员为我们带来了达罗他胺单独用药的数据。研究入组了61例（49.2%有转移）PC患者，随机分组接受DARO单药（N=32）治疗或ADT（N=29）治疗，在第24周时，DARO组患者的PSA反应率（下降≥80%）为100%，PSA下降中位数为-99.6%；血清睾酮较基线平均上升43.4%；DARO组的药物相关相关不良反应（45.2%）多为1~2级（妇科发育、疲劳和潮热）。研究证实DARO单药治疗（600mg bid）能够使得几乎所有的未接受过内分泌治疗PC患者的PSA显著下降。睾酮水平的变化和最常见的AEs与其他AR抑制剂相似。对比恩扎卢胺治疗去势抵抗性PC时92.5%的总PSA反应率、血清睾酮较基线几乎翻倍的数据[7]，达罗他胺有更高的反应率，同时只引起更低的睾酮水平变化。
在另外一项针对CRPC患者的研究（ADDITION研究）[8]中，达罗他胺也表现出了与AKTi联用的良好安全性，结果提示，患者全部可以耐受ipatasertib 400mg/d的剂量，研究中出现的毒性反应与ipatasertib相关且未出现在治疗期内。此项研究中给出了达罗他胺联合用药的依据，并表现出了良好的安全性。
除此之外，针对前列腺癌其他阶段的多项用药研究也在进行之中：
DASL-HiCaP研究[9]旨在评价达罗他胺+ADT+根治性/挽救性放疗治疗局部极高危前列腺癌的疗效和安全性（研究设计如图2所示）。
图2：DASL-HiCaP研究设计
ARASEC研究[10]则旨在评价达罗他胺联合ADT vs ADT治疗mHSPC的疗效及安全性（研究设计如图3所示）。
图3：DASL-HiCaP研究设计
上述研究以及更多的针对PC患者开展的临床研究有望继续丰富PC的治疗选择，为临床治疗提供更多借鉴，为PC患者的生存获益改善提供有意义的临床依据，期待兼具疗效和安全性证据的达罗他胺，能够在临床研究中有更多的临床价值被继续挖掘。
1. Terri Conner,et al.2023 ASCO GU,Abstract 86.
2. Puneet Dhillon,et al.2023 ASCO GU,Abstract 103.
3. Daniel J. George,et al.2022 ESMO,1384P.
4. Irbaz Bin Riaz,et al.2023 ASCO GU,Abstract 193.
5. Maha H. A. Hussain,et al.2023 ASCO GU,Abstract 15.
6. Bertrand Tombal,et al.2023 ASCO GU,Poster E20.
7. Bertrand Tombal,et al.Lancet Oncol 2014; 15: 592–600.
8. Sarah Elizabeth Fenton,et al.2023 ASCO GU,Poster F11.
9. T Niazi,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd Q20.
10. Neal D. Shore,et al.2023 ASCO GU.Poster Bd Q19.
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