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【研究进展】黑色素瘤患者术后辅助治疗优化策略

2023年02月15日

作者：朱耀东

单位：安徽医科大学第一附属医院

黑色素瘤是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤，致命性极强且进展迅速，一旦发生远处转移则预后极差。据统计，出现远处脏器转移的IV期患者的五年生存率不足5%。近年来，随着免疫检查点抑制剂及靶向药物治疗的发展，极大地改变了黑色素瘤的术后辅助治疗方案的选择。为进一步阐明恶性黑色素瘤术后辅助治疗的优化策略，安徽医科大学第一附属医院朱耀东教授同上海中医药大学附属曙光医院梅祖兵研究员合作开展一项Meta分析，旨在结合最新研究成果的基础上对III期以上黑色素瘤现有辅助治疗方案的疗效和安全性展开系统评价，其研究成果近期发表于肿瘤学领域权威期刊Therapeutic Advances in Medical Oncology杂志上。

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朱耀东

医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤中心科教副主任
安徽省第一届卫生健康骨千人才
安徽医科大学第一附属医院青年科研指导
安徽省抗癌协会肿瘤传统医学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤传统医学专业委员会委员
世界中医药学会联合会整合专业委员会委员
海峡两岸中西医结合医药卫生交流协会委员
安徽省中医药学会内科专业委员会委员国家自然科学基金一审专家
长期从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床及研究工作主持国家自然科学基金2项，安徽省自然科学基金2项、安徽省教育厅基金1项、安徽省中医药基金1项、CSCO基金1项、吴阶平医学基金1项。第一作者或通讯作者发表论文30篇，其中SCI论文12篇获得安徽省科技进步三等奖、安徽省中医药科学技术奖二等奖

梅祖兵

医学博士、副研究员、硕士生导师

上海中医药大学附属曙光医院
长期从事肿瘤循证医学研究、真实世界数据挖掘、临床专病数据库建立、预测模型构建等工作。
International Journal of Surgery、 Annals of Medicine、 CancerMedicine、BMC Cancer、 Scientific Reports等14本杂志学术编委BMJ、Annals ofInternal Medicine及CDSR等80余本SCI期刊特邀审稿专家。
主持国家自然科学基金、上海市科研及人才项目共10项近10年以第一作者和/或通讯作者发表SCI论文50余篇，累计影响因子>500分
参与制订4部外科学国际报告指南，编写和翻译5部国际著作。

研究背景

在过去几十年内，黑色素瘤的发病和死亡人数不断增加。虽然多数患者能够在早期得到及时诊治，但仍有大量患者会因术后复发而导致治疗失败。免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗的兴起为黑色素瘤的术后辅助治疗提供了更多选择，但在众多新兴治疗方案中哪一种具有最佳的疗效和安全性依旧存在争议。因此，这项网状meta分析旨在结合最新研究成果的基础上对黑色素瘤现有主要辅助治疗方案的疗效和安全性展开系统评价。

研究方法

该研究基于PRISMA标准，系统地检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science以及Clinicaltrials.gov数据库中近30年发表的英文文献。纳入的研究包括患有局部晚期/转移性可切除的黑色素瘤患者，所有患者术后均无病灶残留，并接受任意辅助治疗或仅进行常规观察。分别通过无病生存期（DFS）和总生存期（OS）评估患者的短期和长期生存获益，根据3-4级不良事件发生数评估各治疗方案的耐受性。

研究结果

最终共纳入27项研究，涵盖了16709例黑色素瘤患者。根据BRAF基因突变情况进行了分层。在关于BRAF突变阴性患者的25项研究中，所有研究均报道了DFS结局（图1A），23项研究报道了OS结局（图1B），17项研究报道了严重不良事件发生数（图1C）。在BRAF突变阴性患者中，共有8种治疗方案展现出明显优于安慰剂/观察的DFS，其中nivolumab + ipilimumab、nivolumab以及pembrolizumab对DFS的改善明显优于ipilimumab (10 mg/kg)（图2A）。共有4种治疗方案展现出显著优于安慰剂/观察的OS，但并没有方案展现出显著优于ipilimumab (10 mg/kg)的OS（图2B）。共有4种治疗方案展现出明显优于ipilimumab (10 mg/kg)的耐受性（图2C）。

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图1A：不同辅助治疗方案对黑色素瘤患者短期预后（DFS）改善作用的网状证据图

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图1B：不同辅助治疗方案对黑色素瘤患者长期预后（OS）改善作用的网状证据图

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图1C：不同辅助治疗方案耐受性的网状证据图

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图2A：所有治疗方案DFS结局的NMA结果（vs 安慰剂/观察）

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图2B：所有治疗方案OS结局的NMA结果（vs 安慰剂/观察）

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图2C：所有治疗方案耐受性的NMA结果（vs 安慰剂/观察）

在关于BRAF突变阳性患者的6项研究中，均对BRAF突变阳性患者的DFS结局进行了报道（图3A）。共有5种治疗方案展现出在BRAF突变阳性患者中，不同辅助治疗方案均明显优于安慰剂的DFS，但并没有方案展现出明显优于达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（ trametinib）的DFS（图3B）。

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图3A：不同辅助治疗方案对BRAF突变阳性黑色素瘤患者DFS改善作用的网状证据图

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图3B：BRAF突变阳性患者所有治疗方案DFS结局的NMA结果（vs 安慰剂/观察）

总结与展望

结果显示，在BRAF突变阴性的患者中，纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗均展现出明显优于伊匹木单抗 (10 mg/kg) 的短期生存获益和耐受性，但三种治疗方案的OS并无显著差异。尽管在所有方案中nivolumab + ipilimumab具有最佳的DFS结局，但该方案未能显著改善患者的OS。在BRAF突变阳性的患者中，dabrafenib + trametinib以及ICI疗法均显著改善了DFS。由此我们认为，nivolumab和pembrolizumab似乎是BRAF突变阴性患者的首选辅助治疗方案；但对于BRAF突变阳性患者，仍需要更多的研究来确定ICI抑或是靶向治疗具有更好的疗效和安全性。