可达到NED状态CCLM的新辅助及辅助治疗
新辅助治疗
对可达到 NED 状态的 CCLM 患者可考虑进行新 辅助治疗，主要基于以下几方面原因：⑴ 新辅助化疗提供了“窗口期”，观察有无新的无法切除的转移灶的出现，减少没有必要的手术 ；⑵ 新辅助治疗可增加R0 手术的机会，增加术后残余肝脏 的体积 ；⑶ 新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择 ；⑷ 新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标 ；⑸新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后。
新辅助治疗在应用时也应关注如下情况的发生：⑴ 化疗可能会造成肝脏损伤：如与奥沙利铂治疗相关的肝窦阻塞综合征 ；与伊立替康治疗相关的脂肪变性和脂肪性肝炎等 ，这些损 害均可能增加肝切除术后的并发症 。⑵ 影像 学检查消失的转移灶术中仍应积极探查 ，例如术中超声造影等，若病灶有残存，应积极切除；若病灶消失而无法精确定位者应慎重考虑是否切除 。⑶ 转移灶进展致使无法达到 NED 状态。
结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗：
在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者 [ 如临床危险评分 （clinical risk score， CRS） <3]外，可考虑应用新辅助治疗（ 2a 类证据， B 级推荐），尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多或存在原发灶淋巴结可疑转移的患者。系统性化疗的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 或 FOLFOXIRI ，可否联合分子靶向治疗目前仍有争议 ， 同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗 。为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过 6 个周期（1a 证据，A 级 推 荐 ）， 一 般 建 议 2~3 个 月 内 完 成 并 进 行 手术 。
结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗
原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12 个月前已完成化疗 的患者 ， 可采用新辅助治疗 （方 法 同 上）， 时 间 2~3 个 月 （2a 证据，B 级推荐）。而肝转移发现前 12 个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗（2a 类证据，B 级推荐）。也可考虑更换化疗方案进行新辅助化疗，或术前联合肝动脉灌 注化疗 。
肝转移灶切除术后的辅助治疗
建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗 ，特别是没有进行过术前化疗及辅助化 疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长不超过 6 个月（2c 类证据，B 级推荐）。对于术前接受过肝动 脉灌注化疗且有效的患者，术后也可考虑同时联 合肝动脉灌注化疗 。经过术前化疗 （包括联合分子靶向药物） 证实有效的方案，术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案
无法达到NED状态的CCLM的综合治疗
对于无法达到 NED 状态的 CCLM 的综合治疗包 括系统性化疗和介入化疗、分子靶向治疗、免疫 检查点抑制剂治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗 如消融治疗、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。部分初诊无法达到 NED 状态的肝转移患者， 经过系统的综合治疗后，即转化治疗，可转为适宜手术切除或达到 NED 状态。其术后 5 年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似 ， 此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法达到 NED 状态的患者， 综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病快速进展，明显改善生存质量。因此，积极的 综合治疗对于适合强烈治疗的晚期 CCLM 患者同样意义重大
系统性化疗和肝动脉灌注化疗
化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类 （详见“3 MDT 在 CCLM 诊 治中的作用”）、化疗的安全性以及将来手术或/和 局部病灶毁损治疗的可能性。初始化疗对于肝转移灶有潜在 NED 状态可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩 （early tumor shrinkage，ETS） 更是预后的重要指标之一 。对于 pMMR/MSS/MSI-L 的 患 者，5-FU/LV （或卡培他滨） 联合奥沙利铂或/和伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率（1b 类证 据，A 级推荐），应该作为首选的化疗方案。化疗联合分子靶向药物可以进一步提 高转化率（1b 类证据，A 级推荐）。现有的研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗有良好的疾病控制率和转化切除率，而 RAS 野生型患者还可以采用化疗联合西妥昔单抗治疗（1b 类证据，A 级推荐）。对于dMMR/MSI-H 的患者，相较于化疗±靶向治疗， 帕博利珠单抗免疫检查点抑制剂治疗可明显提高疾病控制率和转化切除率，可以作为首选。BRAF 的状态是重要的预后指标，BRAF V600E 突变的 CCLM 患者大多预后较差，有数据提示对该类患者化疗联合抗 EGFR 治疗的获益比较有限。因此对 BRAFV600E 突变的 CCLM 患者，初始治疗采用化疗联合抗 VEGF 单抗也是值得考虑的选择。有数据提 示，对于 RAS 野生型的 CCLM 患者，抗EGFR治疗的疗效与肿瘤部位存在相关性。原发灶位于左 半结肠 （脾 曲 至 直 肠） 肝转移患者使用抗EGFR 单抗在客观缓解率和总生存上优于抗 VEGF 单抗，而原发灶位于右半结肠 （回盲部至脾曲） 肝转移患者，抗 EGFR 单抗在客观反应率上优于抗 VEGF 单 抗 ， 但总体生存不如抗 VEGF单抗 。以FOLFOXIRI 为代表的三药化疗方案也有较高的切除转化率 ，在分子靶向药物无法使用且综合患者年龄、体能状况及肝功能状态等因素均适宜的情况下应该作为首选，但该方案的不良反应较多， 应予以关注。目前三药化疗方案联合贝伐珠单抗的研究有了较好的临床数据 ，可在选择性的患者中谨慎地应用 2b 类证据，B 级推荐）。还有研究发现三药化疗联合抗 EGFR 单抗比单纯三药化疗有更高的客观缓解率，能潜在提高 R0切除率，改善总体生存（2b类证据，B级推荐）。
对于肝转移灶始终无法达到 NED 状态的患者， 5-FU/LV （或卡培他滨） 联合奥沙利铂或伊立替康 的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗（2b 类证据，B 级推荐）。含奥沙利铂和伊立替康的三药化疗尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。
诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法 R0 切除时可考虑进入维持治疗 （如采用毒性较低的 5-FU/LV 或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠 单 抗） 或 单独使用贝伐珠单抗或 暂 停 化 疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应 。
初始化疗病情进展后的化疗选择：⑴ FOLFOX （或 CapeOX） 方案±分子靶向治疗，如果病情进展后可以考虑改用 FOLFIRI （或 mXELIRI） 方案；FOLFIRI 方案±分子靶向治疗，如果病情进展可考虑改用 FOLFOX （或 CapeOX） 方案，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第 2 次进展， 可以使用瑞戈非尼或呋喹替尼或西妥昔单抗 （未用过此类药者，仅限RAS 野生型，可联合伊立替康） 或 曲氟尿苷替匹嘧啶 （TAS102） ±贝伐珠单抗或最佳支持治疗 2a 类 证据，B 级推荐）。⑵ 5-FU/LV 联合分子靶向治疗后 如 果病情进展 ， 应改用 FOLFOX、 FOLFIRI 或 CapeOX （均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶 （TAS-102） 或进行最佳支持治疗（3b 类证据，B 级 推荐）。⑶ 已有研究表明对于 dMMR/MSI-H 的 CCLM 患者，免疫检查点抑制剂治疗用于二线及三 线治疗显示出令人鼓舞的效果。对于未使用过该 类治疗的 dMMR/MSI-H 患者可以优先选择免疫检查 点抑制剂。⑷ 对于三线失败后的治疗目前尚无标 准方案。据文献报道联合抗 BRAFV600E （伊立替康+ 抗 EGFR+BRAF 抑制剂，或抗 EGFR+BRAF 抑制剂±MEK 抑制剂） 的治疗方案 、抗 HER-2 治 疗 （HER-2 阳性患者） 都能起到一定作用 ， 但考虑到上述药物的适应证和可及性问题，仅建议在临床研究中谨慎使用，不做常规推荐。
对于肝转移为主的肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者，或者难治性患者，或者不能 耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗 （HAI）、肝动脉化疗栓塞 （TACE）， 有助于延长疾病无进展时间和总体生存期 ， 尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞 （DEB-TACE）， 可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势。
局部毁损治疗
对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况， 在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损工具 （如射频消融、微波消融、冷冻治疗、放射治疗 等） 以加强局部病灶的控制，具体应由 MDT 进行决策并结合患者意愿。
消融治疗 ⑴ 射频消融：射频消融术使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。对于始终无法达到 NED 状态的晚期结直肠肝转移患者，现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治 疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径<3 cm 且 1 次消融最多 5 枚 。对于预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较 大的肝转移灶，对剩余直径<3 cm 的转移病灶进行射频消融。或对于一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除 CCLM 患者也可以考虑射频消融治疗，但应注意避免肝外热损伤 、针道转移、感染和消融不彻底等问题。⑵ 微波消融：微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带， 而使肿瘤细胞的坏死更彻底 。与单纯化疗相比， 结合微波消融治疗经过选择的不可切除的 CCLM 患 者可以更有效地提高生存率 。⑶ 冷冻治疗：尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的 CCLM 患者在 一定程度上提高了生存率，但是较高的局部复发率和并发症发生率 （可达 35%，包括急性呼吸窘迫综合征和弥散性血管内凝血等） 限制了 该技术的广泛应用。
放射治疗
对于直径不超过 3 cm 的肝脏寡转 移灶，立体定向放射治疗 （stereotactic body radia‐ tion therapy，SBRT） 可以取得较好的局部控制率。SBRT 是一种精确的外放疗技术，采用单次高剂量 （5~30 Gy） 大分割 （1~5 次） 照射，以取得类似外科手术的效果 ， 又称之为立体定向消融放疗 （stereotactic ablative radiotherapy，SABR）。生物效剂量 （biological equralent dose， BED） 与肿瘤控制率正相关，BED≥100 Gy 有更高的局控率。SABR 安全性较高，常见不良反应为肝功能异常及胃肠道反应。Child-Pugh 评分、胃肠道疾病史、全身 治疗和肿瘤位置等需在实施 SABR 前评估。放射治疗计划设计时应避免危及胃肠、脊髓等器官的高 剂量照射。
其他治疗方法
其他治疗方法包括选择性内放射 （selective internal radiotherapy， SIRT）， 无水酒精瘤内注射 、局部放射性粒子植入和中医中药治疗等， 可作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去 其治疗意义
文献来源
朱德祥,任黎,许剑民.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）[J/OL].中国普通外科杂志:1-29[2023-01-31].
1、中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （2023版）（1）
2、中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （2023版）（2）
3、中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （2023版）（3）
4、中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 （2023版）（4）-手术篇
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