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抗体偶联药物（ADC）是一种新型药物，它利用单克隆抗体（mAb）的特异性靶向癌细胞上靶抗原，以递送细胞毒性有效载荷。ADC提供了将药物递送至肿瘤细胞的特异性路径，同时将对正常组织的毒性降至最低，以在实现更宽的治疗窗的同时增强药代动力学/药效学特性。【研值圈】将从ADC概述、关键组成部分、作用机制以及新一代ADC对抗体偶联药物进行全面解读，与读者分享！
概述
1975年，Kohler和Milstein发现杂交瘤技术后，基于单克隆抗体的系统疗法开始出现。随后在1988年， Greg Winter开创了将单克隆抗体人源化的技术，至此之后治疗性单克隆抗体被成功研发应用于治疗各种癌症。单克隆抗体的特异性，使其能避开正常组织将药物靶向至癌细胞。近年来，通过将抗体与细胞毒性药物结合，单克隆抗体技术得到了进一步的改进。ADC是通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向药物，该单克隆抗体可特异性识别细胞表面抗原并在肿瘤部位递送毒性有效载荷，从而提高化疗疗效并减少全身暴露和毒性。
关键组成部分
未偶联的单克隆抗体具有多种作用机制，包括靶向受体中和、受体下调、信号传导中断、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞介导的细胞毒性（CDCC）等。其中选择合适的靶抗原是抗体偶联物成功的首要关键，靶抗原在肿瘤细胞表达情况、结合亲和力以及内化速率等因素均可影响药物疗效。
单抗
ADC理想单抗应是具有强靶结合亲和力的靶特异性的，同时还应具有低免疫原性、低交叉反应性、高效内化和血浆半衰期长等特点。IgG被细分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，目前药物研发聚焦在用于治疗的IgG类。IgG抗体由两条重链和两条轻链组成，其具有两个介导抗原识别的抗原结合片段（Fab）和一个介导抗体与免疫系统的效应细胞结合的恒定片段（FC）。其中IgG1亚型因其血清稳定性以及对FC受体的强结合亲和力而经常用于抗体治疗。
细胞毒性有效载荷
前期ADC使用的是容易获取的常规细胞毒素，如阿霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。随后选择了疗效更佳、血浆稳定性更好、低免疫原性、小分子量以及长半衰期的有效载荷。目前最常用的有效载荷主要针对DNA或微管蛋白，靶向DNA的有效载荷包括刺孢霉素、多卡霉素、PBDs、Sn-38和DXD；抗微管蛋白剂包括奥瑞他汀类衍生物和美登木素生物碱。
ADC结构
连接子
ADC中的连接子需保持ADC在血液循环中的稳定性，使药物能够完整地到达癌细胞并且连接子在内化时必须易于裂解，以便释放有效载荷。连接子可分为两类：可切割或不可切割连接子，其中可切割连接子依赖于细胞中切割连接子的生理状况，可进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感。而对于不可切割接头，其与单克隆抗体的氨基酸残基形成不可还原的键，因此在血流中更稳定、半衰期更长、脱靶毒性更低。若是不可裂解的硫醚连接子的ADC在细胞中有效内化后在溶酶体中降解，最终可产生由完整细胞毒性有效载荷和连接到氨基酸赖氨酸的接头组成的代谢物。
ADC作用机制
给药后ADC中单抗识别并结合靶肿瘤细胞上靶抗原。抗原结合后细胞通过胞吞作用被内化，ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞。随后，有效载荷细胞毒素需要从单抗中释放以介导细胞死亡：在不可切割连接子的情况下，内化的复合物通过溶酶体内的蛋白水解而分解，随后在细胞内释放细胞毒性有效载荷；具有可切割连接子的ADC的有效载荷释放机制根据其所使用特定接头而变化。细胞毒性有效载荷最终通过化学或酶介导在溶酶体中释放，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，也可能诱导旁观者效应以增强ADC的功效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，进而可能进一步增强ADC的杀伤作用。
ADC作用机制
新一代ADC
ADC靶向突变蛋白
现有研究表明，ADC内化以及细胞内转运途径对ADC的细胞毒活性具有显著影响。与野生型蛋白相比，突变蛋白通常具有更高的泛素化水平，更容易被内化和降解。这意味着如果使用ADC靶向突变蛋白，或许能收获显着临床反应。靶向携带致癌突变蛋白（如某些EGFR突变体）的ADC可最大限度地提高治疗的肿瘤特异性。
双特异性抗体ADC
针对同一抗原上不同位点的双特异性抗体ADC 可以改善受体聚集并使靶点快速内化。此外，双特异性ADC双靶向HER2和LAMP-3在临床前实验中显示出较好的溶酶体聚集和负载传递。
双载荷ADC
使用两种不同的细胞毒剂作为有效载荷的双载荷ADC，以期降低耐药性。通过准确控制两种药物的比例，将两种协同有效载荷递送到癌细胞中，可以实现更有效的疗效。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将显着降低。
多肽偶联物（PDC）
另一种ADC发展策略是摒弃单抗这一传统结构，选择将载荷与分子量较小的多肽片段偶联。这一策略主要目的是为降低ADC的分子量，从而提高穿透效率和有效载荷向肿瘤组织的传递。但是目前此类ADC面临着挑战是可能会在血浆中快速清除，克服这一障碍或将使其极具治疗潜力。
非内化ADC
目前为使有效载荷输送到癌细胞中，ADC需要高内化能力的单抗。然而由于抗原屏障，单抗通常难以扩散到实体瘤块中。非内化ADC或可基于有效载荷在肿瘤微环境中直接释放到细胞外，随后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的。
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