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有1/3使用伊布替尼复发的CLL患者BTK和PLCG2仍未发生突变

2023年02月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

创新药伊布替尼（ibrutinib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，与BTK共价结合，对治疗无效和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者都有疗效。尽管大多数CLL患者获得了持久的缓解，但出现伊布替尼停药的三个主要原因：不耐受（约25%的患者）； Richter 转化（10%），特别是在复发/难治性患者中；以及CLL进展（约20%）。一些研究发现，在大多数（高达100%）使用伊布替尼复发的CLL患者中，BTK和/或PLCG2基因发生了突变，甚至在临床复发前几个月就发生了。携带BTK/PLCG2基因突变的CLL细胞比例差异很大，因此，全面了解这些突变与伊布替尼缓解的普遍性和相关性，将有助于更好地完善驱动耐药的机制，并确定其他潜在的关键驱动突变或途径。特别是，这些突变是否也发生在继续对伊布替尼缓解的患者身上，仍有待确定。对这些问题的深入了解可能有助于验证复发的预测因素以协助治疗决策，并有助于设计新的治疗方式以最终防止疾病复发和进展。

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研究目的

慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在使用伊布替尼后出现进展，这是一个未得到满足的临床需求。虽然BTK和PLCG2突变与伊布替尼的耐药有关，但它们的发生频率和与病情进展的相关性并不完全了解。为此，研究者设计了一个多中心的国际回顾性研究，由欧洲CLL研究倡议协会（ERIC）进行协调，旨在通过定向二代测序（NGS），在 "真实世界 "中调查BTK/PLCG2和其他相关基因的复发性突变。通过定向二代测序，调查在伊布替尼治疗失败的CLL患者中，BTK/PLCG2和其他相关基因是否存在复发性基因突变，以及在维持治疗的患者中，是否存在复发性基因突变。

研究方法

本研究共有来自21家机构的98名接受伊布替尼治疗的CLL患者被纳入其中，并被分配到两个组别中：复发组（n=49；初始缓解后进展的患者）和缓解组（n=49；对伊布替尼保持缓解≥1年的患者）。两组患者都接受了全剂量的伊布替尼，且没有中断超过14天以上。使用NGS面板（1%的灵敏度）调查13个CLL相关的基因，包括BTK和PLCG2。BTK热点突变通过液滴数字PCR（ddPCR）进行验证（0.1%的灵敏度）。

研究结果

通过整合NGS和ddPCR结果，32/49个复发病例（65%）至少携带1个BTK热点突变和/或PLCG2突变；在6/32个病例中，BTK突变仅通过ddPCR检测到[变异等位基因频率（VAF）0.1~1.2%]。在6/49名缓解的患者中也发现了BTK/PLCG2突变（12%；5/6 VAF<10%），其中2人在后来的时间点出现了进展。

在复发患者中，BTK突变（BTK^mut）组富含EGR2突变，而BTK野生型（BTK^wt）病例更常显示BIRC3和NFKBIE突变。使用一个扩展的基于捕获的面板，只有BRAF和IKZF3突变在复发病例中显示出优势，他们富含del(8p)（n=11；3个BTK^wt）。

最后，在BTK^mut与BTK^wt复发病例之间没有观察到TP53突变负担的差异，而且伊布替尼治疗似乎并不有利于选择TP53异常克隆。

研究结论

虽然既往研究确认在使用伊布替尼复发的CLL患者中存在BTK/PLCG2突变，但在本研究中，即使经过高灵敏度分析，其中仍有超过三分之一的患者并不存在这种突变：在一个现实世界中，有相当一部分（35%）的伊布替尼失败的患者不存在BTK/PLCG2突变。本研究还验证了del(8p)在复发患者中的富集，主要是与BTK突变相结合。更重要的是，该研究提出了导致耐药的额外机制，特别是BcR和NF-κB途径的异常激活，可能在某些情况下协同决定伊布替尼的进展。

关键要点

Ø 使用伊布替尼复发的CLL患者中，即使敏感度为0.1%，仍有三分之一患者不携带BTK/PLCG2突变；

Ø 其他机制，如del(8p)、EGR2和NF-kB通路突变，可能在决定伊布替尼的进展方面起作用。

参考文献

Silvia Bonfiglio, Lesley-Ann Sutton, et al. BTK and PLCG2 remain unmutated in one third of patients with CLL relapsing on ibrutinib. Blood Adv bloodadvances.2022008821.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022008821

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny