2021年美国FDA肿瘤卓越中心宣布将聚焦于肿瘤药物剂量优化。创新癌症疗法发展方法学（MDICT）回顾和讨论了肿瘤试验剂量，形成肿瘤Ⅰ期研究实践指南。这些推荐意见将改善抗肿瘤新型疗法早期临床研究的剂量选择，并最终改善患者结局。
背景
MDICT组成立于2006年，被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）支持。2022年，MDICT组讨论了肿瘤临床研究的最佳剂量。目前肿瘤药物剂量还是使用早期血液系统肿瘤中细胞毒药物的开发模式，基于药物相关不良事件确定。主要假设包括：（i）疗效具有剂量反应关系；（ii）治疗窗相对小；（iii）毒性直接和药物暴露及疗效相关；（iv）由于患者具有快速进展化疗敏感性疾病，给予更高剂量较为恰当。因此，推荐Ⅱ期剂量（RP2D）常位于或接近最大耐受剂量（MTD）。
然而目前靶向药物或单克隆抗体的最佳剂量并不一定是MTD。MTD为基础的剂量常导致不必要的致残甚至致死。此外，对于蛋白质类药物，Ⅰ期研究可能达不到MTD。由于蛋白质在患者中的代谢，肿瘤负荷改变和抗药物抗体的出现，药物暴露可能随时间改变。
临床实践中药物实际剂量低于研究论文/处方信息的情况并不少见，很多情况下是由于药物耐受性。即使最佳剂量是MTD，早期临床研究常限于高度选择的患者人群，仅考虑第1~2周期毒性，剂量推荐很少考虑长期轻中度症状性不良事件。
20世纪90年代，新型肿瘤药物常进行至少2个首次人体（FIH）Ⅰ期研究，以发现“最佳”剂量和方案。这种设计的主要目标是在多个竞争性试验方案中发现最有前景的方案。相反，目前策略常为单个大型多中心Ⅰ期研究，包括多个终点，并不关注最佳剂量。2022年，大多数肿瘤Ⅰ期研究依旧基于毒性定义RP2D。考虑到患者间药物吸收和代谢的变异，单一RP2D并不精确。2021年，美国FDA肿瘤卓越中心宣布需强调肿瘤药物剂量优化。MDICT 2022汇聚Ⅰ期研究专家，制定出抗肿瘤治疗Ⅰ期研究设计和执行实践指南。
讨论和指南
推荐剂量（RD）的界定需要剂量递增（确定RD范围[RDR]）和剂量确认，通常需要进行随机剂量范围研究。本报告聚焦于新型肿瘤药物剂量递增研究的设计和执行以界定RDR（图1），但是不涉及剂量范围/确认研究的设计。
图1 药物开发新模型
关键原则
关键原则包括具有合适的非临床信息，以团队为基础，灵活和适应性设计，使用所有数据进行改进调整，清晰的方案定义。
非临床数据需求
对于新型药物，非临床数据，特别是多种模型中进行的数据，对于临床试验十分重要。其中包括最小预测效应剂量范围，疗效和毒性方案/剂量依赖，药物穿透力，药代动力学（PK），潜在食物效应，药效动力学（PD）标志物。
尽管非临床数据非常关键，但是由于PK和PD的种间差异，外推数据具有局限性。例如免疫治疗药物小鼠模型不能可靠地外推，这时可以考虑健康志愿者使用低于期待活性剂量（0期研究）或“机会窗”研究在Ⅰ期研究前生成相关数据。
终点
保证患者安全是临床研究的基本要求，因此毒性和耐受性评估是任何研究的重要终点，包括剂量递增研究。但是目前毒性和耐受性应限制而非界定RDR。应考虑的终点包括：
疗效：肿瘤缩小，特别是持续性缩小，依旧是反应的最可靠生物标志物，可被常规影像学评估。其他潜在有效的生物标志物包括血浆标志物，定量循环肿瘤DNA（ctDNA）或游离DNA（cfDNA）。尽管血液为基础的生物标志物尚未作为替代终点进行验证，但有望因为可充分定量，敏感，特异，可重复而用于评估剂量和疗效的相关性。
耐受性（和毒性）：依旧是重要终点。口服/长期使用药物，需要纵贯评估毒性，不可接受毒性的定义应清晰写入方案。最早剂量水平，治疗中迟发毒性甚至治疗结束后毒性等数据应在剂量递增决策时进行更新和回顾。需要记录和报告剂量调整，整合患者反馈和自我评估工具。后续随机剂量确认研究应评估剂量和急性、迟发性和长期毒性的相关性。
PK：在和临床药理学家协作时应清楚说明标准PK，如果可能还应告知剂量-暴露关系，个体间和个体内变异，因为这些参数将直接影响RDR选择。如果治疗后活检可行应考虑肿瘤PK。
PD标志物：PD标志物单独对于定义最佳剂量不太有用，但是可作为补充信息。部分情况下可反映靶点结合，并可能对于RDR中的特定剂量提供补充支持。
灵活性：特别是FIH研究，方案必须允许灵活性，同时保证合适的监督和患者安全，特别是大型剂量范围研究。包括多队列或随机成分的计划可以在一个队列中断时，其他队列持续招募患者。如果需要定义不同/多个RD时，研究也应允许不同队列患者入组。如果药物显示出高度患者间变异，应包含一个靶向药物暴露/剂量强度队列而非固定剂量。同时也推荐定义最大给药剂量（MAD），一旦RDR的较低边界建立，随机剂量范围研究可以开始，而招募继续以确定MTD。应考虑回填药物剂量或队列，特别是观察到证实具有活性的剂量水平，可以节约时间，避免招募中断（图2~4）。
图2 证明疗效和安全性时回填剂量水平，招募更多患者
图3 随机可整合到研究的多个阶段
图4 随机可整合到剂量扩展中
随机：可以在剂量递增研究中考虑随机，但是不能代替正式Ⅱ期研究剂量范围试验。患者可以随机至回填已经经过检验的剂量水平，允许在进行随机剂量范围确认研究前更强力地推测量效反应。随机还可用于研究口服药物的食物效以明确药物分布差异。
定义RDR：推荐所有新药（单药）Ⅰ期研究计划应为界定Ⅱ期RDR，而不是MTD和RP2D。确定MTD依旧有用，可和进行随机剂量范围/确认研究平行，因为部分患者使用更高剂量可能具有更大获益。RDR应基于数据总体，包括毒性/耐受性，疗效，PK和PD。总的来说，RDR应包括至少2个或以上剂量，从具有可重复活性最低水平，到接近MTD毒性的更高活性剂量。一个策略是在最小可重复活性剂量（MRAD）和MAD之间选择至少2个剂量。
患者内剂量递增：剂量递增研究应灵活，允许患者内剂量递增（IPDE）。IPDE应有额外的PD标本，以描绘剂量-暴露曲线和继续密切安全性监测。IPDE应在肿瘤稳定而非肿瘤缩小的患者中进行。疾病进展时的IPDE决策还不太清楚，方案应允许进展时IPDE，但是应清楚定义何种情况下方为合理。
多个RDs：药物RD在不同瘤种、分子变异、肿瘤部位和给药途径中可能不同。需要在剂量递增或确认研究中分别建立队列。
系列肿瘤活检：很多肿瘤研究包括系列肿瘤活检试图显示证实原则或PD效应，但是未获得成功。一项关于72项包括非诊断性活检的Ⅰ期研究分析中，仅12项具有显著/相关生物标志物结果，仅5项在后续Ⅱ或Ⅲ期研究中引用。现代技术如分子成像和治疗诊断学侵入性更小，可能提供可比数据，基于液体活检技术具有前景。不鼓励剂量范围研究中没有明确指征常规使用系列肿瘤活检。
口服药物的食物状况：推荐口服药物的FIH研究考虑先随餐口服，除非有强力证据表明食物显著影响吸收。阳性食物效应常见，空腹服药对于癌症患者较为困难。很多口服药物随餐更易于耐受。但是早期进行PK研究以定义整个剂量递增阶段的食物效应很重要，必要时应根据PK数据进行食物状况调整。药物-药物相互作用应在体外研究中厘清，之后正式在剂量范围和确认研究中检验。
更广泛的入组标准：过于严格的入排标准影响研究结果的普遍性。为充分评估耐受性和疗效，还有年龄，性别和种族等关键因素，研究人群应类似于真实世界人群。实践中，将利用更多富集策略以保证更广泛的入组标准，确保患者安全性。
联合抗肿瘤药物的Ⅰ期研究考虑要素
MDICT未阐述联合治疗的Ⅰ期研究，计划在2023年会议中深入阐述这些和其他问题。
上述重要原则也适用于联合治疗研究。界定好单药RDR和RD有助于联合治疗研究设计，以合理确定药物初始剂量。初始剂量应处于单药RDR的较低限，尽管大多数联合治疗研究未定义“最佳”剂量。如果预计所有药物联合治疗时治疗指数没有差异，可以用以上方法建立每个药物的RDR。
如果两个药物之间有广泛的PK相关关系，应使用不在RDR的剂量以确保单药研究中相似的暴露。但是这种方法应谨慎使用，因为因药物相互作用降低剂量可能改变浓度曲线下面积（AUC）形状，暴露持续时间可能增加，而峰值或阈值浓度实际降低。
如果毒性有重叠或协同应根据情境调整。例如DNA损伤反应抑制剂（DDRi）和细胞毒药物联合时，推测有合成致死机制时，应使用更高剂量的DDRi；如果DDRi作为增敏药物，应使用较低剂量。
新型药物联合获批药物时，可单独确定新药RDR。
重叠毒性。联合新型药物和免疫调节剂时，后者常伴有非剂量依赖性但是严重的免疫毒性，如果控制良好不需要终止联合用药。如果患者发生明显的超过3级免疫毒性，不一定认定为联合治疗的剂量限制毒性，除非发生率或严重程度高于预期。
一种药物无单药活性的联合方案中，定义单药RDR具有挑战性。
小结
目前仅基于Ⅰ期剂量递增研究毒性定义MTD/RP2D已经不再适用，特别是靶向和免疫药物。不正确的剂量可能导致不可接受的患者致残和致死，延迟新药获批和有效新药开发停滞。需要调整现有界定RD策略。MDICT制定的推荐意见有助于辅助开展有效剂量范围试验，确定合适RDR，并在后续随机剂量确认研究中进行检验。
Araujo D, Greystoke A, Bates S, et al. Oncology phase I trial design and conduct: time for a change - MDICT Guidelines 2022. Ann Oncol. 2023;34(1):48-60.
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