十邑论坛第174期 | 走近ESMO研究进展：转移性胃癌的二线治疗

不足50%的晚期胃癌患者可接受二线治疗，仅有少部分可接受三线治疗，因此选择合适的二线治疗方案至关重要。最近2022版欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南颁布，局部进展或转移性不可切除胃癌二线治疗中未提及抗HER2靶向治疗，这是因为抗HER2二线治疗尚未获得欧洲药品管理局（EMA）批准。同时高度微卫星不稳定（MSI-H）患者在晚期胃癌中占比不足5%。目前胃癌标准二线治疗依旧是化疗和/或雷莫西尤单抗（图1）。

图1 ESMO指南二线治疗推荐

Druggist/Prodige 59研究方案未被指南推荐，但是研究引入了联合合理化疗方案和不同形式免疫治疗的新方法。研究中，晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者接受含铂一线治疗进展后，随机接受FOLFIRI+度伐利尤单抗或FOLFIRI+度伐利尤单抗+Tremelimumab治疗，主要终点是4个月无进展生存期（PFS），预设终点应达到70%。

结果显示安全性方面，双免疫组毒性更大，但是两组3~5级不良事件发生率类似。有效性的主要研究终点未达到，两组4个月PFS率分别是44.7%和55.6%，但是疾病控制率（DCR）数据良好。尽管不同研究数据的比较具有局限性，但是可以看到双免疫联合治疗可能较RAMIRIS和RAINBOW研究中的标准二线方案化疗+雷莫西尤单抗具有生存延长，中位PFS为5.4个月，中位总生存（OS）为13.3个月，似乎比紫杉醇+雷莫西尤单抗标准方案更具优势（表1）。

表1 Druggist/Prodige 59研究结果

这种研究者驱动学术网络研究值得鼓励。结果显示FOLFIRI+双免疫治疗方案可行，疗效优于已确立二线标准治疗方案。但是主要终点选择过于激进，导致阴性结果。同时相当部分患者在一线治疗中已经接受过免疫治疗。而且研究未展现生物标志物相关结果，这些结果可能将在今后公布。对于接受过铂类+紫杉醇（如FLOT）而未接受过免疫治疗的患者，FOLFIRI+度伐利尤单抗+Tremelimumab可能是一个有希望的选择。

DESTINY-Gastric02研究是在西方HER2阳性G/GEJ癌患者中进行的二线Ⅱ期研究。接受过一线含曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性患者入组，接受T-DXd治疗，主要终点是客观反应率（ORR）。

T-ACT研究是一项日本研究，探索了HER2阳性患者接受曲妥珠单抗一线治疗进展后，继续接受曲妥珠单抗治疗的研究。结果显示和乳腺癌不同，胃癌患者进展后继续使用曲妥珠单抗无效。约三分之一患者HER2表达丢失，可能是曲妥珠单抗无效的原因之一。HER2表达具有异质性，VARIANZ研究显示只有确认HER2阳性才能带来更好获益。

T-DXd是一种抗HER2抗体偶联药物（ADC），和HER2过表达靶点结合并内吞，含有可裂解连接子，裂解后释放拓扑异构酶抑制剂作用于靶细胞。同时药物还具有旁观者效应，不仅可作用于HER2过表达细胞，也可作用于HER2低表达或不表达细胞。

DESTINY-Gastric01研究证实T-DXd在东亚胃癌患者的治疗中具有价值。研究入组接受三线治疗的亚洲患者。结果显示和医师选择治疗相比，T-DXd显示出良好反应率，ORR分别是43% vs 12%，中位OS 12.5个月 vs 8.4个月，获益良好。

DESTINY-Gastric02研究中，ORR达到41.8%。将DESTINY-Gastric02和DESTINY-Gastric01研究的不同人群进行比较，显示2个研究中疗效数据十分接近（表2，表3）。

表2 DESTINY-Gastric02和DESTINY-Gastric01研究结果

表3 DESTINY-Gastric02和DESTINY-Gastric01研究的OS和PFS

2项研究不良事件发生率相当，DESTINY-Gastric02研究中有2例患者死于间质性肺病（ILD）。药物相关ILD的中位发生时间是80.5天，中位持续时间36.0天。而2例死亡患者发生ILD的时间较晚。因此需要予以警惕，一旦发生较高级别ILD时需要及时停药。

这是一项执行良好的Ⅱ期研究，并得到了准确结果。需要对HER2表达状态进行再次活检和集中评估。研究证实T-DXd是曲妥珠单抗进展后高度有效的抗HER2药物。研究的缺陷在于非随机试验设计，但是结果在之前的DESTINY-Gastric01研究中已经得到验证。因此期待药物尽早在HER2阳性晚期胃癌患者中获批，并需要在一线治疗中和围手术期等临床情境中明确T-DXd在HER2阳性患者中的作用。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/174.pdf