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年度回顾：前列腺癌骨转移治疗再现生机，核素治疗国际会议令人瞩目

2023年01月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是最常见的男性泌尿系统恶性肿瘤，一旦发生转移，将会对患者身心健康造成严重损害。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，研究发现约50%的前列腺癌患者在初诊时已经出现骨转移¹；作为前列腺癌的终末阶段，更有约90%的mCRPC患者合并骨转移²。骨转移会引发骨相关不良事件(SRE)，如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及骨痛等，还可能导致精神抑郁、心肌衰弱、肾脏疾病等³，严重影响患者的生活质量并缩短生存时间。

近年来，核素治疗已成为前列腺癌骨转移的重要方法，其原理在于利用放射性核素发射出的射线，靶向作用于病灶部位抑制或杀伤肿瘤细胞。以镭-223为代表的前列腺癌核素治疗研究在2022年国际会议中大放异彩，本期特邀请董柏君教授、李永红教授和杜鹏教授共同回顾2022年度前列腺癌核素治疗的最新进展。

董柏君

副主任医师

美国MD安德森癌症中心博士后

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员

中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员

中国老年医学学会泌尿外科分会副总干事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会
前列腺癌学组委员

中国抗癌协会肿瘤标志专委会
肿瘤多学科诊断协作组常务委员

中国抗癌协会肿瘤介入消融专家委员会委员

《中华泌尿外科杂志》通讯编委

主要从事泌尿系肿瘤特别是前列腺癌的临床诊治

李永红

主任医师

中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、泌尿三区（前列腺肿瘤）区长
主任医师、硕士生导师
前列腺癌单病种专家
广东省杰出青年医学人才
中山大学附属肿瘤医院伦理委员会委员
亚洲冷冻治疗学会常委
中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组泌尿系肿瘤消融专业组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会秘书
广东省前列腺癌多学科协作组秘书
华南手术机器人培训中心秘书

杜鹏

主任医师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤外科行政副主任，北京京西肿瘤医院院长
北京抗癌协会早癌筛查专业委员会主任委员
北京医学会泌尿外科分会机器人学组委员
北京抗癌协会泌尿肿瘤分会委员
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行委员
CSCO尿路上皮委员会委员

图1 转移性前列腺癌诱发的骨转移和骨转移引起的不良事件^[3]

历久弥新：镭-223疗效与安全性再获全方位验证

镭-223是α靶向疗法，具有良好安全性，可延长骨转移mCRPC患者的总生存期 (OS)，并改善生活质量。2013年III期临床ALSYMPCA研究已证实镭-223为mCRPC患者带来了三重获益，包括:(1)延长患者生存期，使患者死亡风险下降30%；(2)推迟症状性骨骼事件5.8个月；(3)显著改善患者生活质量⁴。基于该项研究，2013年FDA批准镭-223用于治疗CRPC并伴随有骨转移且无内脏转移的患者，随后分别在欧盟和日本上市，2020年底在中国正式上市。临床上对镭-223的研究也从未止步，不断探索其在不同临床环境及不同治疗组合中的疗效与安全性。

2022 ASCO-GU公布了奥拉帕利联合镭-223在骨转移mCRPC患者1/2期研究（COMRADE研究）的最新结果。COMRADE研究是一项开放标签、多中心、1/2期研究，旨在评估镭-223 + 奥拉帕利的剂量，安全性和有效性。结果显示奥拉帕利联合镭-223，可以延长BRCA2突变患者的疾病控制时间，前列腺特异抗原（PSA）应答率和血清碱性磷酸酶（ALP）应答率分别为16.7%和67% ，6个月的rPFS达58%，12个月的OS达56%；3-4级不良反应的发生率为42%（5/12），其中4级不良反应1例，为淋巴细胞计数减少；表明奥拉帕利可以安全地与镭-223联合使用并取得良好疗效，推荐奥拉帕利2期剂量为200mg ⁵。COMRADE研究中核素治疗与靶向治疗的联合为多线治疗失败的mCRPC患者带来了新的曙光。

2022 ESMO大会公布了两项镭-223治疗mCRPC的研究，分别是REASSURE和RALU研究。REASSURE研究是一项全球多中心、前瞻性、单臂的观察性真实世界研究，共纳入779名以骨转移mCRPC患者。此次数据分析旨在评估ALP下降和疼痛缓解与镭-223治疗mCRPC患者OS获益的相关性，筛选最适合镭-223治疗的患者。结果显示，有基线疼痛、治疗过程中无ALP下降且无疼痛缓解患者OS最短，基线无疼痛、ALP下降患者OS最长。ALP是镭-223治疗中非常重要的疗效观察指标和预后判断指标⁶。该研究给我们带来的启示有：一，相较于已经出现骨痛的患者，应用镭-223治疗无骨痛的患者或可实现更佳生存获益和更低的骨髓抑制等不良反应发生率，该结果将引发对镭-223治疗时机的思考。二，在镭-223治疗过程中，无论PSA水平变化，只要出现疼痛缓解或ALP水平下降患者便会有OS获益，且用足6个周期的患者OS获益更大。

RALU研究回顾性分析了49例接受镭-223/177Lu-PSMA序贯治疗的mCRPC患者，前线治疗包括61%的患者在177Lu-PSMA治疗前接受过≥4种治疗（最常见为阿比特龙、恩扎卢胺和多西他赛）；74%的患者接受镭-223注射≥5次。将患者分为两组，一组按顺序接受镭223、化疗、177Lu-PSMA（Ra-Tax-Lu）治疗，另一组按顺序接受化疗、镭223、177Lu-PSMA（Tax -Ra-Lu）治疗，最后对所有患者进行安全性和有效性评估。安全性结果（表2）：未观察到 3 级以上的非血液学安全事件，最常见的副作用是口干、疲劳和食欲不振，为 1-2 级。临床结局方面：在177Lu-PSMA治疗期间，42%的患者实现PSA50应答（Ra-Ct-Lu组46%，Ct-Ra-Lu组36%）。19%的患者发生 ALP30应答，两组患者比例相似。自开始Lu-177-PSMA治疗，中位OS为13.2 个月（95%CI 10.5-15.6 个月），自开始镭-223治疗，中位OS可达33.4个月(95% CI，31.2-37.4个月）⁷。结果提示在mCRPC患者中先使用镭-223后序贯Lu-177-PSMA的治疗安全、有效，且不存在交叉耐药；化疗和镭-223治疗顺序不改变Lu-177-PSMA的疗效，但为避免化疗导致严重骨髓抑制而丧失应用镭-223机会，建议先给予镭-223治疗。该研究结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种新的治疗思路。

图2 RALU研究设计

表1 所有人群、Ra-Tax-Lu组和Tax-Ra-Lu组的安全性事件汇总

岁序更新：新型核素治疗尚在探索，静候佳音

除了已有成熟数据的镭-223之外，还有不少新型核素治疗如Ac-225和Lu-177-PSMA的研究报道也在今年的国际会议中公布。

2022 ASCO GU公布了225Ac-J591-PSMA 治疗mCRPC患者的I 期研究中对患者报告结局 (PRO) 和长期不良事件 (AE)的评估，结果表明12周时，50%患者达到PSA50，5%患者达到PSA90，患者疼痛程度和受疼痛困扰未发生变化；PSA 下降百分比与疼痛严重程度降低相关；几乎每位患者都经历了治疗中出现的 AE，情绪幸福感（中位值）在临床意义上有所降低，但总体 FACT-P 未随治疗而改变8。此外2022ASCO还公布了225Ac-J591联合177Lu-PSMA-I&T治疗多线治疗进展mCRPC的I/II期研究设计。一期研究采用改良的3+3模式，主要目的是确定联合用药剂量限制毒性和推荐II期剂量；II期研究的主要目的是评估治疗后> 50% PSA下降的患者比例，次要目标包括影像学缓解率、生化和影像学无进展生存期、总生存期、安全性等⁹，此研究旨在验证α（225Ac）和β发射体（177Lu）的组合是否有互补优势。

2022 ESMO 发布了VISION 研究的事后分析，评估了PSA 下降与临床结局的相关性。VISION 研究招募了mCRPC且PSMA PET/CT阳性患者，对比分析177Lu-PSMA-617 与标准治疗（SoC）的疗效与安全性。该项事后分析旨在评估 177Lu-PSMA-617 组 PSA 从基线水平下降的幅度与临床结局之间的相关性。将PSA下降幅度分为四个亚组：无下降、下降 ≤50%；下降 50%~90%；下降＞90%，采用Cox比例风险回归估计PSA下降与 rPFS和 OS风险比（HRs）。结果显示，在 177Lu-PSMA-617组中，PSA 下降幅度更大与 rPFS和 OS延长更多相关。研究提示在接受 177Lu-PSMA-617联合 SoC治疗的mCRPC患者，PSA水平下降的幅度对临床结局预测十分重要¹⁰。

总结

“忽如一夜春风来，千树万树梨花开”,近年来，随着核医学仪器及放射性分子探针的研发以及其在前列腺癌领域的应用，以镭-223为代表的前列腺癌核素治疗蓬勃发展，并且取得了令人瞩目的成绩与进步。我们期待核素治疗能覆盖更为广泛的前列腺癌患者人群，为更多的前列腺癌患者带来临床获益。

参考文献

1. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组.肿瘤防治研究杂志,2020,47(07):479-486.

2.      Scher H, et al.N Engl J Med.2012;367:1187-1197.
3.      Ettickan Boopathi,et al.Cancers.2022,14(17), 4305.
4.      Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223.
5.      2022 ASCO GU,119.
6.      2022 ESMO. Abstract 1394P.
7.      2022 ESMO. Abstract 1392P.
8.      2022 ASCO GU,77.
9.      2022 ASCO. TBS 5100.

10. 2022 ESMO. Abstract 1372P.

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