天门冬酰胺酶是当代大多数儿童和青少年急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案中的一种关键化疗药物。在小儿白血病治疗方案中加入天门冬酰胺酶并加大使用力度，与强度较低或不使用天门冬酰胺酶的方案相比，取得了较好的疗效。儿科研究强调了截短天门冬酰胺酶治疗对ALL结果的负面影响，但在成人中再现类似结果的研究却非常缺乏。与儿童相比，天门冬酰胺酶的毒性在成人中发生得更频繁，因此，在成人，过早停药的概率较高。当务之急是确定成人ALL患者早期停用天门冬酰胺酶对预后的影响。因为早期停止天门冬酰胺酶治疗可能会影响临床医生对缓解后治疗的决定，包括在第一次完全缓解（CR1）时进行异基因造血干细胞移植（HCT）作为替代，或过渡到强度较低、可能不太有效的联合化疗。近日，在blood advances上发表了一项研究，探索了早期停用聚乙二醇化门冬酰胺酶对年轻成人ALL患者的影响。
研究目的
门冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病年轻成人（AYA）患者用儿科启发方案进行治疗的关键组成部分。门冬酰胺酶治疗的终止与急性淋巴细胞白血病患儿的不良结果相关。然而，在成人患者中还缺乏类似的相关性研究。在此，研究者研究了在美国癌症和白血病B组（CALGB）10403研究中接受治疗的年轻成人ALL患者中与聚乙二醇（PEG）-天门冬酰胺酶停药相关的普遍性和风险因素，并研究了早期停药（ED）（定义为5或6个计划剂量中<4个）对生存结果的预后影响。
研究方法
这是对CALGB 10403研究的事后分析，该研究是一项多中心的前瞻性2期研究，之前已经发表过。CALGB 10403研究是由美国成人癌症合作小组进行的，旨在测试在成人癌症治疗环境下向新诊断的17至39岁的青少年和年轻成年人（AYA）提供强化儿科ALL方案的可行性、安全性和有效性。该治疗过程包括7个剂量的PEG-天门冬酰胺酶。诱导缓解期1剂，巩固治疗期2剂，中期维持期2剂，延迟强化期（DI）2剂。对于需要延长诱导缓解周期的患者，给予额外剂量的PEG-天门冬酰胺酶。CALGB 10403方案中PEG-天门冬酰胺酶的规定剂量为2500 IU/m2。
本分析包括参加CALGB 10403研究并获得完全缓解（CR）或血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi）的患者。研究者将这一分析限制在完成诱导治疗（包括或不包括延长治疗、巩固治疗和临时维持治疗周期），并在保持缓解的情况下在DI周期开始治疗的患者。研究者排除了在DI前被剔除的患者和DI后在CR1阶段进行异基因造血干细胞移植的患者。排除这些患者的原因是为了更好地了解天门冬酰胺酶治疗不充分对仍在使用C10403主干方案的年轻成人ALL患者的预后影响，而不转换或加强治疗。
研究结果
患者特征：
自2007年11月至2012年9月，共有318名新诊断为B细胞或T细胞费城（Ph）染色体阴性ALL的AYA患者被纳入研究，其中295人可评估。有247名患者在DI周期前达到CR/CRi。100名患者在开始DI周期前因各种原因退出研究，包括诱导失败、疾病复发、接受过非协议治疗、在缓解期或因疾病进展而死亡。在CR/CRi阶段开始DI的195名患者中，有176名患者在CR1阶段没有进行后续的异基因移植，因此，被纳入本分析中。
在开始DI时，患者应接受5或6个剂量的PEG-天门冬酰胺酶；然而，这取决于是否进行了延长诱导周期。本研究队列中，在DI前接受的PEG-天门冬酰胺酶剂量的中位数为5（范围为1~5）。在1、2、3和4个剂量后停止PEG-天门冬酰胺酶治疗的患者人数分别为13（7.4%）、23（13.1%）、21（11.9%）和17（9.7%）。
总共有57名(32%)患者在开始DI前停止了PEG-天门冬酰胺酶的治疗，用药剂量<4，用药剂量中位数为2 (范围，1~3)。其余119名（68%）患者在开始DI前接受了≥4个剂量的PEG-天门冬酰胺酶，中位数为5（范围，4~6）个剂量。
值得注意的是，与接受≥4个剂量的PEG-天门冬酰胺酶的患者相比，早期停用PEG-天门冬酰胺酶的患者的中位年龄更高（26岁 vs 23岁；P= .023）。然而，在体重（P= .20）或BMI（P= .22），白血病谱系（B细胞与T细胞；P= .34），种族（P= .16），民族（P= .63），诊断时白细胞升高（P= .34），细胞遗传学风险（P= .086），Ph样状态（P= 1.00），性别（P= .87），MRD反应（P= .77），接受延长诱导（P= .148），或存在高危疾病（P= 1.00）等方面，这些亚组中的患者或疾病特征没有显著差异。
生存分析：
中位随访时间为59.6个月（范围为6.7~109.5）。在这项分析中，所有患者的5年EFS和OS率分别为64.5%和75.3%。与接受≥4个剂量的PEG-天门冬酰胺酶的患者相比，接<4个剂量的患者的生存率显然较低，但这一发现没有统计学意义（HR，1.83；95%CI，0.97~3.45；P= .06），相应的5年OS率分别为66.1%和79.6%（图2A）。尽管如此，接受<4个剂量的PEG-天门冬酰胺酶并不影响EFS（HR，1.2；95% CI，0.70~2.06；P= .51；图2B）。此外，在2个亚组之间，累积复发率没有可观察到的差异（P= .51）。接受<4个≥4个剂量的PEG-天门冬酰胺酶的患者的死因也没有差异，疾病相关的死亡分别占死亡患者的71%和82%（P= .25）。
图2 从DI疗程的第1天开始，接受<4（蓝色）或≥4（红色）剂量的PEG-天门冬酰胺酶患者的生存结果Kaplan-Meier曲线。(A) OS, (B) EFS.
早期停用PEG-天门冬酰胺酶对OS有负面影响（HR，2.3；95%CI，1.03~5.28；P= .04），在标准风险ALL患者中，EFS有下降的趋势（HR，1.85；95%CI，0.93~3.70；P= .08）（图3A和3B）。相比之下，在符合高危疾病定义的患者中，早期停用PEG-天门冬酰胺酶对OS（P= .64）或EFS（P= .31）没有预后影响（图3C和3D）。此外，当研究者根据年龄（<25岁或≥25岁）或BMI（低/正常或高）对患者进行分层时，PEG-天门冬酰胺酶的ED并不影响生存结果。本研究的队列包括60名诱导后已知MRD状态的患者。在可检测到MRD的患者中，早期停用PEG-天门冬酰胺酶与5年OS下降的趋势有关（47% vs 78%；P= .06），但这并不影响达到检测不到MRD的患者的生存（83% vs 83%；P= .83）。
图3 从DI疗程的第1天开始，接受<4（蓝色）或≥4（红色）剂量的PEG-天门冬酰胺酶的患者，其生存结果的Kaplan-Meier曲线。(A）标危风险ALL患者的OS，（B）标危风险ALL患者的EFS，（C）高危风险ALL患者的OS，和（D）高危风险ALL患者的EFS。
随后，研究者构建了一个多变量模型分析，包括将PEG-天门冬酰胺酶的剂量、年龄、细胞遗传学、Ph-like状态、诊断时白细胞、BMI和诱导后MRD作为连续变量。只有具有Ph-like基因型才能预测较差的OS（HR，2.81；95%CI，1.04~7.54；P= .04）和EFS（HR，3.42；95%CI，1.52~7.72；P= .003）。PEG-天门冬酰胺酶剂量作为一个连续变量并不影响OS（P= .27）或EFS（P= .78）。
当选择5个剂量的PEG-天门冬酰胺酶作为分界线时，接受<5个剂量的患者（n=74；42%）与在开始DI周期前接受≥5个剂量的患者具有相似的OS（5年OS率，72.8% vs 77.2%；P= .50）和EFS（5年EFS率，68.6% vs 61.1%；P= .67）。
研究结论
该研究表明，年轻成人ALL患者在治疗过程中接受PEG-天门冬酰胺酶治疗有相当大的风险，与接受较多剂量PEG-天门冬酰胺酶的患者相比，对标危疾病接受较少剂量PEG-天门冬酰胺酶的成人患者生存结果较差。然而，如果没有其他高危风险特征强制要求使用PEG-天门冬酰胺酶，那么早期停止PEG-天门冬酰胺酶治疗的成人患者的长期结果并没有差到需建议其放弃CR1的异基因移植治疗。但由于分析设计和局限性，本研究的一些发现缺乏分辨率，因此难以提供明确的结论。因此，重要的是未来需要进行一项更大的前瞻性研究，预先指定目标，评估解决天门冬酰胺酶治疗不足对成人ALL的影响。
关键要点
Ø 早期停用PEG-天门冬酰胺酶在接受儿科启发方案治疗的AYA ALL中很常见；
Ø 早期停用PEG-天门冬酰胺酶可能导致标危风险AYA ALL患者的生存率降低。
Ibrahim Aldoss, Jun Yin, et al. The impact of early PEG-asparaginase discontinuation in young adults with ALL: a post hoc analysis of the CALGB 10403 study. Blood Adv (2023) 7 (2): 196–204.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007791
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