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柔红霉素、阿糖胞苷和尼洛替尼联合治疗新诊断KIT表达的AML

2023年01月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在急性髓系白血病（AML），阿糖胞苷联合柔红霉素的“7+3”方案已与靶向白血病细胞重要通路的多种药物联合使用，以改善AML的缓解并减少复发。例如近年来米哚妥林获批用于治疗携带 FLT3 突变的新诊断AML，但除 FLT3 外，还可能通过抑制其他几个靶点发挥作用。尽管如此，在大多数 AML 病例中复发仍然非常常见。KIT 基因位于染色体 4q12 上，编码c-KIT，一种 III 型受体酪氨酸激酶（也称为 CD117 或干细胞生长因子受体）。KIT(CD117) 表达在 AML 患者中非常常见（约60%）。此外，KIT突变被认为有更高的复发机会，尤其是在CBF-AML 中。尼洛替尼 (Tasigna^®,Novartis Pharma,Basel,Switzerland) 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，被美国FDA 批准用于治疗慢性髓系白血病慢性期和加速期。尼洛替尼对BCR-ABL、DDR、KIT、PDGFR和 CSF1R 具有活性。在几项 II 期研究中，尼洛替尼在携带 KIT 突变的黑色素瘤患者中显示出活性。2023年1月9日，American Journal of Hematology接受并准备发表一项II期研究，评估了柔红霉素、阿糖胞苷和尼洛替尼联合治疗新诊断KIT表达的AML患者的疗效与安全性。

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研究目的

这是一项在新诊断的 CD117 阳性 AML 患者中进行的尼洛替尼联合标准治疗“7+3”方案（使用柔红霉素60 mg/m²）且长期随访的 II 期单组多中心研究 (NCT01806571)，旨在于评估该联合用药方案（DATA方案）的疗效与安全性。

研究方法

给药方案：

在标准诱导化疗的基础上，加用尼洛替尼300 mg bid，第4~14天给药（在蒽环类药物输注期间，选择第4天，以避免可能的心脏和肝脏毒性），在诱导期间使用阿糖胞苷 100 mg/m²/天连续输注7天，加柔红霉素 60 mg/m²/天给药3天 (7+3)（如果需要再诱导则最多用2个周期）。达到完全缓解的患者可在第4~14天继续接受尼洛替尼 300 mg bid 联合标准阿糖胞苷 3000 mg/m² 每日两次，在第1、3、5天给药6次（最多4个周期）。患者继续接受尼洛替尼 300 mg bid 维持治疗长达24个月。如果认为适当，允许患者在任何周期接受异基因造血干细胞移植 (HCT)。在 HCT 后无患者接受尼洛替尼维持治疗。

入组患者：

本研究入组自2013至2017年间筛选的成人（年龄≥18岁且<70岁）新诊断的未经治疗的AML患者。患者必须为 CD117 表达阳性（标准流式细胞术≥20%）和/或 KIT 突变。方案中未排除骨髓增生异常综合征 (MDS) 的既往诊断和使用低甲基化药物治疗MDS。由于尼洛替尼的潜在毒性及 QT 间期延长，基线 QTc 必须<450 ms。研究期间不允许与尼洛替尼合并使用强效 CYP3A4 抑制剂和 CYP3A4 诱导剂。入组时左心室射血分数必须≥45%。所有患者在获得 IRB 批准进行本研究后均签署了知情同意书。

研究终点：

本研究主要终点是确定尼洛替尼、阿糖胞苷和柔红霉素联合治疗新诊断为CD117⁺ AML患者的完全缓解 (CR) 率。次要终点目的是根据 NCI CTCAE 第4.0版确定2年总生存期 (OS) 和无病生存期 (DFS) 、完全缓解持续时间和该联合治疗的安全性。

研究结果

患者基线特征：

2013年7月至2017年6月期间，在明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和亚利桑那州Scottsdale梅奥诊所共入组了34例患者。中位年龄为58.5岁（范围24~69岁），71%为男性。中位血红蛋白为8.8 g/dL，血小板为56x10⁹/L，白细胞计数为3.3x10⁹/L（范围，0.4~125），外周血原始细胞为17%（范围，0~94%）。32%的患者细胞遗传学正常。仅在2例患者中观察到良好的细胞遗传学（核心结合因子 CBF⁺AML）（均为倒位16）。FLT3 在15%的受检患者中呈阳性（3例患者存在内部串联重复，1例患者存在酪氨酸激酶结构域突变）。KIT 基因测序发现28例有1个突变 (4%)。

临床结局：

在意向治疗分析中，34例入组患者中的21例患者 (61.7%) 达到CR（或 CR 伴血细胞计数不完全恢复 (CRi)），中位 CR 持续时间为27个月（表3）。至 CR/CRi 的中位时间为32天（范围：22~83天）。在21例达到 CR/CRi 的患者中，6例 (28.6%) 需要第2个诱导才能达到CR。在重复进行骨髓活检的27例患者中（可评价患者中的缓解），总体 CR/CRi 率为78%（27例病例中的21例）。（表3）

34例患者中的13例 (38%) 继续接受异基因造血干细胞移植 (HCT)，这包括21例达到 CR/CRi 的患者中的11例 (52%)。所有13例 (100%) 接受 HCT 的患者仍存活；均未开始尼洛替尼维持治疗（HCT前或 HCT后）。

在21例达到 CR/CRi 的患者中，6例复发 (29%)。接受 HCT 的11例达到 CR/CRi 的患者中仅2例复发 (18%)。中位随访31.8个月时，估计中位DFS（缓解者）尚未达到，中位 OS 也未达到（所有患者）。CR/CRi 患者的估计2年 DFS 和 OS 分别为85.7%(95%CI：72~100) 和68.9%(95%CI：55.7~87.3)。估计的2年 DFS 和 OS 为92.3%(95%CI：78.9~100.0%)。HCT患者分别为100%(95%CI：100~100)（表3，图3）。

表3 DATA方案的临床结局

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图3 DATA方案的长期随访结局

安全性：

评价所有患者的任何不良事件。34例患者中的14例 (41%) 发生4级非血液学不良事件，包括12例感染患者、2例电解质异常患者、1例心力衰竭患者、1例高胆红素血症患者、1例高脂血患者和1例胃肠道出血患者。1名患者发生可能由柔红霉素引起的5级肝衰竭，因为该患者仅接受一剂尼洛替尼，在研究的任何其他患者中均未观察到这种重度肝毒性。常见 (>20%)3级非血液学不良事件为发热性中性粒细胞减少症 (56%)、血磷酸盐过少 (21%)、ALT升高 (21%) 和高血压 (21%)。本方案的诱导期死亡率较低，为2.9%（30天和60天死亡率均为2.9%）。

研究结论

本研究的结果表明，尼洛替尼联合标准治疗7+3是可行、安全和有效的。值得注意的是，接受 HCT 患者的复发率结局是最好的，显示复发率非常低，生存期较长。展望未来，需要进一步开展使用靶向白血病干细胞的新型药物组合进行旨在降低复发率的试验。

参考文献

Aref Al-Kali, Raoul Tibes, et al. A Phase II Study of Combination Daunorubicin, Cytarabine (Ara-c) and Nilotinib (TAsigna) (DATA) in Patients Newly Diagnosed with Acute Myeloid Leukemia with KIT Expression. American Journal of Hematology.

https://doi.org/10.1002/ajh.26831

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny