为进一步做好COVID-19感染的医疗救治工作，欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）发布了一项关于慢性肝病（CLD）、肝胆肿瘤和肝移植患者COVID-19感染的疾病管理指导意见[1]，旨在为CLD、肝胆肿瘤等相关的医务工作者提供临床指导，进而为这类患者提供合理、有效的治疗方案。
COVID-19治疗概述
2020年3月，世界卫生组织（WHO）宣布严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染导致全球冠状病毒病-2019（COVID-19）大流行。12月26日，中华人民共和国国家卫生健康委员会发布公告， 将“新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”（以下简称“新冠”或“COVID-19”）。
COVID-19大流行给医护人员及患者带来严峻的挑战。尽管疫苗及治疗手段更新，但奥密克戎等变异株的出现使得全球医疗陷入新的困境。
COVID-19的发病机制主要有两个过程。在临床病程早期，该病主要由SARS-CoV-2复制引发。随着病程进展，免疫紊乱是目前公认的导致COVID-19患者症状加重的主要原因。
基于这一认识，在疾病过程中尽早采用直接抗病毒治疗具有最大的效果，而当SARS-CoV-2感染已达到以组织损伤和缺氧为特征的阶段时，免疫/炎症调节治疗可能更有益(图1)。在此，回顾总结当前基于慢性肝病、肝胆肿瘤和肝移植患者COVID-19感染为重点关注对象的相关治疗策略(表1、2列举了目前推荐的治疗方案)。
图1: 疾病进程的治疗选择图示[2]
表1:新冠感染患者治疗
表2:新冠感染患者推荐治疗方案汇总
抗病毒治疗
瑞德西韦（Remdesivir）
瑞德西韦是一种腺苷类似物，可抑制冠状病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，并在体外和动物模型中显示出对SARS-CoV-2的有效活性。
EASL推荐意见
①瑞德西韦不可用于需要有创通气的有症状的患者。
②对于需要吸氧治疗或无创通气的COVID-19感染的肺炎住院患者，目前尚无明确推荐或禁止使用瑞德西韦治疗。在这种情况下，可以根据经验和替代方案给予治疗。
③对于出现症状后7天内进展为高风险的严重COVID-19感染患者，可预先给予瑞德西韦。
④CLD患者、肝移植受者和肝胆肿瘤患者在上述情况下可使用瑞德西韦治疗。
帕罗韦德（Nirmatrelvir/ritonavir，Paxlovid）
奈玛特韦（Nirmatrelvir）是一种口服病毒3CL蛋白酶抑制剂，利托那韦（ritonavir）(一种有效的细胞色素P450 CYP抑制剂)则可和P-糖蛋白作为前者辅助剂，增强奈玛特韦的生物利用度，使其抑制病毒的效用更为持久。
EASL推荐意见
①对于出现症状后5天内感染新冠且病情可恶化为重症的高风险成年人，建议使用使用帕罗韦德。
②临床医生在管理开始使用帕罗韦德治疗新冠感染的肝移植受者时，必须谨慎对待钙调神经磷酸酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂的剂量调整和药物水平监测。
③根据蛋白酶抑制剂治疗慢性丙型肝炎的经验，不应对失代偿期肝硬化(Child-Pugh C级)患者使用帕罗韦德，只有在没有其他选择的情况下才对Child-Pugh B级肝硬化患者谨慎使用。
莫努匹韦（Molnupiravir）
莫努匹韦是一种口服抗病毒药物，它被重新用作COVID-19的抗病毒药物，因其可抑制新冠病毒的复制，其体外效力与瑞德西韦大致相似。
EASL推荐意见
①对于新冠感染的成人患者，尤其是住院风险最高的患者，可以在症状出现后5天内给予莫努匹韦。
②慢性肝病患者，包括肝硬化(包括Child-Pugh B级和Child-Pugh C级)，移植受者和肝胆肿瘤患者可使用莫努匹韦治疗。
③妊娠是莫努匹韦治疗的禁忌症。
单克隆抗体
目前一些单克隆抗体被批准用于住院风险较高的COVID-19患者和未接种疫苗/或对COVID-19疫苗接种产生被动免疫不理想的患者。
EASL推荐意见
①感染新冠的IgG血清阴性患者（未接种疫苗者或疫苗接种后未检测到血清学反应者），若其住院风险最高，可以使用新冠病毒特异性单克隆抗体治疗。
②对IgG血清阴性患者使用新冠病毒特异性单克隆抗体治疗，理想情况下应在症状出现后72小时内开始，但不超过7天。
③对于早期新冠感染的患者，如果不能立即测定尖峰抗体滴度，可以在未完全接种COVID-19疫苗的情况下，或在有可能出现疫苗接种反应不佳的患者（包括失代偿性肝硬化患者、肝移植受者或正在接受免疫抑制治疗的患者）开始使用新冠病毒特异性单克隆抗体治疗。
恢复期血浆
与安慰剂或标准治疗相比，使用恢复期血浆治疗从未被证明与任何临床结果(包括全因死亡率)的改善相关。
EASL推荐意见
①恢复期血浆不应用于COVID-19患者。
免疫调节治疗
对住院病人进行免疫调节或抗炎治疗的目的之一是降低COVID-19疾病第二阶段的细胞因子风暴的风险（WHO评分5-9）。系统性皮质类固醇（如地塞米松）是这种治疗方法的基石。此外，其他免疫调节剂，包括Janus激酶（JAK）-STAT途径的抑制剂和细胞白细胞介素-6（IL-6）受体的阻断剂已在临床试验中显示出前景。
皮质类固醇 (如地塞米松)
RECOVERY试验首次证明了地塞米松对COVID-19的疾病改善作用。
EASL推荐意见
①患有COVID-19并有吸氧要求的患者应使用地塞米松或每日总剂量相当的其他糖皮质激素（如泼尼松、甲基强的松龙、氢化可的松）替代。
②在使用皮质类固醇之前，应检测HBsAg和抗HBc。
③HBsAg阳性者应进行HBV DNA检测并接受核苷酸类似物（NA）治疗。
④对HBsAg阴性/抗HBc阳性者应进行监测，如果可检测到HBV DNA，应接受NA治疗。
⑤在肝移植受者中，如果使用其他的皮质类固醇，免疫抑制方案可按需调整。
Janus激酶1/2抑制剂
巴瑞替尼（Baricitinib）是一种口服的选择性JAK 1/2抑制剂（JAKI），具有已知的抗炎特性。
EASL推荐意见
①巴瑞替尼可用于需要氧疗的COVID-19患者。
②应避免巴瑞替尼与白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂（如托珠单抗）的联合使用。
③肝硬化患者在监测肝脏参数的同时，可用巴瑞替尼治疗。
④在JAKI治疗前应检测HBsAg和抗HBc。
⑤只有在巴瑞替尼不可用的情况下，才应考虑使用鲁索替尼（ruxolitinib）或托法替布（tofacitinib）。
IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）
托珠单抗是一种静脉注射的重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，IL-6受体阻滞剂可拮抗膜结合及可溶形式的IL-6受体，继而阻断IL-6信号通路并减轻炎症。
EASL推荐意见
①对于危重型COVID-19患者（WHO 评分6-9），除地塞米松外，可考虑同时使用托珠单抗。治疗最好在开始高流量氧疗或呼吸机支持的24小时内进行。
②在JAKI治疗后临床症状仍恶化的患者（如炎症标志物升高，氧气需求增加）可接受抗IL-6的序贯治疗（尚无公布数据）。但不应同时使用。
③在托西珠单抗治疗前应检测HBsAg和抗HBc。
④Sarilumab可为托珠单抗替代品。
抗凝
危重症新冠肺炎患者往往合并凝血功能障碍，新冠肺炎的进展也与血栓形成和内皮功能障碍相关，可导致疾病终末期多器官衰竭。因此，在COVID-19期间使用的抗凝剂的剂量和类型一直是许多研究关注的重点。
EASL推荐意见
①在无禁忌症的情况下，COVID-19住院患者应接受低分子肝素或磺达肝素的标准血栓栓塞预防。
②对于患有COVID-19且静脉血栓栓塞风险增加（如D-二聚体>2mg/L）的住院非重症监护患者，可以考虑使用治疗剂量的抗凝剂，最好是低分子量或非分化肝素（>2mg/L），同时考虑到肾功能和出血风险。在ICU患者中，如果没有特殊指征（如肺栓塞），不建议进行治疗性抗凝；不建议进行中等强度的抗凝。
③肝硬化患者是血栓性并发症的高危人群，不应排除抗凝治疗。
与慢性肝病患者、肝移植受者、肝胆癌相关的联合用药
非选择性的β受体阻滞剂
非选择性β-受体阻滞剂是肝硬化患者静脉曲张出血一级和二级预防措施的基石。
EASL推荐意见
①除非有其他临床原因（如血流动力学障碍），否则选择性和非选择性β-阻断剂都不应因新冠感染而停用。
乙型肝炎的NAs
据韩国人口水平数据表明，使用替诺福韦或恩替卡韦进行抗病毒治疗与新冠阳性率的降低有关，同时治疗与COVID-19进展加重结果无关[3]。
EASL推荐意见
①不应因新冠感染而停止或中止NA治疗。
抗HCV的直接抗病毒治疗（DAAs）
目前还没有关于DAA在COVID-19患者中的报道。小型临床研究和一项荟萃分析最初表明，基于索非布韦的治疗在COVID-19感染的情况下可能有临床获益。
EASL推荐意见
①在新冠感染后，可以推迟开始DAA治疗的计划，直到COVID-19消退之后。
②在新冠感染后，对于已经确定接受治疗的患者，不应常规停用DAAs。
③在开始COVID-19的抗病毒或免疫调节治疗之前，接受DAA治疗的患者应考虑药物间的相互作用。
霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）
在COVID-19的情况下，肝移植受者使用MMF可能会诱发更严重的疾病，也会减弱对COVID-19疫苗接种的免疫反应。
EASL推荐意见
①对危重的COVID-19患者，可以减少或停止MMF的服用剂量。
②服用MMF的患者对COVID-19疫苗接种可能无反应。
钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素A、他克莫司）在体外对几种冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）显示出抗病毒特性。
EASL推荐意见
①新冠感染后，避免常规调整钙调磷酸酶抑制剂（除外：见关于帕罗韦德的推荐意见）。
②若使用皮质类固醇治疗COVID-19，则应考虑调整钙调磷酸酶抑制剂的剂量。
mTOR抑制剂
肾移植受者使用mTOR抑制剂已被证实与COVID-19疫苗接种后体液和T细胞反应的改善有关。
EASL推荐意见
①在新冠感染后，避免经常性调整mTOR抑制剂治疗策略（除外：见关于帕罗韦德的推荐意见）。
免疫检查点抑制剂
使用免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为包括肝细胞癌（HCC）在内的一系列癌症类型的主流治疗方案。
EASL推荐意见
①COVID-19大流行不应阻止或推迟在临床必要时开始或继续使用ICI。
②在诊断出新冠感染后，可以暂停ICI，直到COVID-19消退/缓解。
1.Marjot, T., et al., Impact of COVID-19 on the liver and on the care of patients with chronic liver disease, hepatobiliary cancer, and liver transplantation: An updated EASL position paper. J Hepatol, 2022. 77(4): p. 1161-1197.
2.Gandhi, R.T., J.B. Lynch, and C. del Rio, Mild or Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine, 2020. 383(18): p. 1757-1766.
3.Kang, S.H., et al., Association between chronic hepatitis B infection and COVID-19 outcomes: A Korean nationwide cohort study. PLOS ONE, 2021. 16(10): p. e0258229.
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