目前，对于多线复发的滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗选择有限，需探索新疗法来提高患者长期缓解。2022年11月9日，国内自主研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞（linperlisib）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，为中国R/R FL患者带来全新用药选择。本期分享一例复发FL患者的诊疗经过，在林普利塞四线治疗后获得2年5个多月部分缓解（PR），疗效显著。
专家简历
辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤及头颈部肿瘤医工融合专业委员会 常务理事
中国女医师协会第一届靶向专业委员会 委员
北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会 委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会 委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会 委员
大连肿瘤学会 委员
毕业于大连医科大学，于大连医科大学附属第二医院从事肿瘤临床工作，主要研究方向淋巴瘤及头颈部肿瘤的内科治疗
病例分享
病例基本情况
基本信息：男性 35岁
现病史：2017-05-18体检时发现胰腺肿物，2017-06-08于外院行全身CT检查示：1.胰腺头部颈部肿物，约8.9*5.5cm，形态不规则，肿物侵犯腹腔干、肝总动脉、下腔静脉、门静脉、右肾动脉，与肝尾叶分界不清，考虑恶性。肿物与腹膜后肿大淋巴结分界不清。2.腹膜后多发淋巴结肿大，转移。3.腹腔、肠系膜转移。4.腹水。5.颈胸部未见明显受累淋巴结或部位。无发热、盗汗及体重下降。
既往史：无特殊
实验室检查：HGB137g/L、LDH、β2－微球蛋白、血沉均正常。
病理检查：2017-06-14行胰腺穿刺病理活检术，显示非霍奇金淋巴瘤，符合低级别B细胞淋巴瘤，考虑为黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤，形态难以鉴别。
免疫组化：LCA（3+），CD20（3+），CD79α（3+），MUM1（-），BCL6（2+），CD10（2+），CD5（-），CD23（1+），CD21（FDC+），BCL2（3+），CyclinD1（-），SOX11（-），Ki-67（+25%），PD-L1（-），PD-1（+2%），CD43（-），CD3（-），AE1/AE3（-）。
基因检测：B细胞受体克隆性重排。
诊断：非霍奇金淋巴瘤，MALT/FL待鉴别，Ⅳ期，侵犯胰腺（大肿块），累及腹膜后、腹腔及肠系膜淋巴结。
治疗经过
一线治疗：R-CHOP方案化疗8周期+利妥昔单抗维持2周期
2017-07-04至2018-01-10行R-CHOP方案化疗，2周期、4周期、6周期化疗后复查CT，疗效评价：PR。2018-04-22及2018-07-22行利妥昔单抗维持治疗2周期。
2018-10-17复查腹部增强CT：腹腔、肠系膜、腹膜后肿大淋巴结较前增大，融合成不规则软组织肿物，考虑病情进展。
2018-11-14行PET/CT检查显示：腹腔肠系膜、腹膜后肿大淋巴结，伴代谢增高，考虑肿瘤侵犯。右侧膈脚后软组织影，伴代谢增高，考虑淋巴瘤侵犯可能大。Deauville 5分。鼻咽（右侧咽隐窝）代谢增高，建议结合镜检除外肿瘤。2018-11-19行鼻咽镜：右侧咽隐窝新生物，性质待病理。
2018-11-19行超声引导下腹膜后淋巴结穿刺活检术。2018-12-05病理结果示：（腹膜后）异型增生的淋巴组织，支持非霍奇金淋巴瘤，B细胞来源，低级别，考虑为滤泡性淋巴瘤。免疫组化示：CD20（3+）、CD19（3+）、CD2（-）、CD3（-）、Bcl-2（3+）、Bcl-6（1+）、CD10（3+）、MUM1(1+)、c-Myc（-）、AE1/AE3(-)、CK18（-）、Ki-67（+20%）。
2018-11-20行右咽隐窝活检，病理示：（右咽隐窝）被覆假复层纤毛柱状上皮的粘膜组织呈急性及慢性炎，可见炎性肉芽组织形成，小灶区域淋巴组织增生伴组织挤压，待免疫组化染色进一步除外肿瘤。二线治疗：放疗
2018-12-21至2019-01-14对治疗前累及部位预防性放疗（VMAT计划，剂量20Gy/2Gy/10f）；局部残存及进展部分（VMAT计划，剂量36Gy/2Gy/18f）。
2019-04-15行PET/CT示：腹腔及腹膜后脂肪密度增高伴多发斑片条索影及小类结节，较前范围明显缩小，部分轻度代谢增高，考虑治疗后改变为主。原片右侧膈脚后软组织影，此次未见，考虑治疗后改善。鼻咽软组织增厚，伴代谢增高，不除外淋巴瘤侵犯。双侧扁桃体增大，淋巴瘤侵犯与炎性病变待鉴别。
2019年6月始自觉听力下降，后逐渐嗅觉减退。2019-07-10就诊于耳鼻喉科，鼻镜检查显示：鼻内镜下鼻咽肿胀明显，表面少量分泌物。
2019-07-23局部活检病理显示：（鼻咽部）送检黏膜组织，黏膜内淋巴组织增生，局部可见少量淋巴滤泡样结构，套区消失，滤泡中心细胞形态较一致，大多数为中心细胞样细胞，结合免疫组化染色结果，符合B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤（2级）。免疫组化结果：AE1/AE3(-)；淋巴细胞CD20（弥漫+），CD3（少量+），CD5（少量+），CD23（少量+），CyclinD1（-），MUM1（少量弱+）；滤泡中心区CD10（+），Bcl-6（+），Bcl-2（弥漫+），C-Myc（+，〈10%），Ki-67（30%+）；CD21（可见破坏的不规则FDC）；原位杂交结果：EBER（-）。三线治疗：GEMOX方案化疗
2019-07-31至2019-08-14始行GEMOX方案化疗，14天为一周期。2周期后疗效评价为PR。
2019年9月自觉鼻塞较前明显加重，仍有双耳听力下降、嗅觉减退。
2019-09-18行增强CT显示：鼻咽部及口咽部软组织影增厚，考虑符合淋巴瘤改变，双侧扁桃体受侵不除外；双侧颈部血管间隙内及左侧锁骨上区多发增大淋巴结，可符合淋巴瘤改变。
2019-09-20行颅脑及鼻咽部MRI增强：鼻咽部及口咽部软组织影增厚，符合淋巴瘤改变，双侧扁桃体受侵可能性大；双侧颈部血管间隙内多发增大淋巴结，符合淋巴瘤改变。
诊断：非霍奇金淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤（2级） Ⅱ期，FLIPI评分0分，侵及鼻咽、口咽、双侧扁桃体。四线治疗：林普利塞，PR持续2年5个月
2019-09-27开始参加林普利塞临床试验，接受林普利塞80mg qd po治疗，28天一周期。2周期后疗效评价为PR，继续治疗至2022-01-20出现腹泻，排不成形稀便，每日2-3次，应用止泻药物治疗，腹泻有所好转，每日排不成形软便1-2次。2022-04-01因患者持续腹泻，时间较长，退出临床试验。2022-04-15患者腹泻完全缓解。
影像学检查
病例亮点
该病例最初诊断为非霍奇金淋巴瘤，具体病理类型不明确，鉴于MALT/FL（1-3a级）均为惰性淋巴瘤，且患者本人及家属治疗意愿强烈，遂给予R-CHOP治疗，2个周期后获得PR，但在采用利妥昔单抗维持治疗2周期后出现疾病进展。属于典型的POD24患者，即自接受一线化疗开始的24个月内出现疾病进展。随后，给予放疗治疗，病灶部分缓解，但2个月后再次出现进展，鼻咽部病理活检提示滤泡性淋巴瘤（2级）。给予GEMOX 2个周期后再次获得PR，但1个月后仍出现疾病进展。
诊疗过程
在经过多线治疗复发后，患者于2019年9月开始使用林普利塞治疗，治疗2个周期后即获得PR，缓解迅速。随后继续治疗，持续PR 2年5个月。治疗期间虽然出现腹泻，但在给予对症治疗后有所缓解，停药后得以完全缓解。证实了林普利塞在多线复发FL患者中的优异疗效和安全性。2022年11月9日，林普利塞作为我国首个PI3Kδ抑制剂正式获批上市，大大拓宽了复发/难治性FL淋巴瘤患者的治疗格局，为多线治疗复发后FL患者长期生存提供了有力武器。
大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心 主任 研究生导师
国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国抗癌协会第六届淋巴瘤专业委员会 常务委员
辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤及头颈部肿瘤医工融合专业委员会 主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会 副主任委员
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会 副主任委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会 常务委员
辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组 委员
CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会 委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会 委员
中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会 委员
中国女医师协会血液专业委员会 委员
中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会 委员
大连市医学会肿瘤分会委员
2005年于中国医科院肿瘤医院进修，2014年于美国MD Anderson进修，培养53名研究生
孙秀华教授：FL是一种无法治愈的B细胞淋巴瘤，临床病程中绝大多数患者会出现多次复发。虽然大多数患者生存期可达20年左右，但仍有20%的FL患者在初始免疫化疗后2年内出现进展，预后较差，5年总生存率（OS）仅为50%。且反复复发接受化疗治疗毒性累积可增加死亡率[1]。虽然近年来，来那度胺、抗CD20/CD3双特异性抗体和靶向CD19的CAR-T细胞疗法等多种新型药物涌现，FL患者治疗选择有所增加，但三线及以上复发/难治性FL目前尚无标准治疗方法，临床治疗仍存在较大挑战。
林普利塞是我国自主研发的PI3K抑制剂，独特的结构设计，使得林普利塞对PI3Kδ的选择性远高出其他三种亚型选择超30倍[2]，大幅降低了因抑制其他亚基而出现的不良反应。目前，林普利塞开展的一系列临床研究，均显示出较高的临床治疗有效率和较低的不良事件发生率。在2022年EHA会议上公布的林普利塞Ⅱ期研究中[3]，林普利塞治疗复发难治性 FL患者mPFS更是长达13.4个月， 12个月OS率高达91.4%，常见胃肠道不良反应和特别关注的肝毒性等发生率均低于同靶点药物文献报道。
本病例患者一线免疫化疗后仅获得15月PR，后线使用放疗和GEMOX仍预后不佳，在三线治疗进展后接受林普利塞治疗2个周期即迅速获得PR，治疗33个周期疗效评价仍为PR，为患者在四线治疗赢得了长达2年5个多月的长期生存。治疗期间虽然出现了腹泻，但给予对症处理后得以缓解，后在退出临床试验后完全缓解。总体耐受性良好，获益显著，证实了林普利塞在多线复发FL患者中的优异疗效。
1. Kirk E. Cahill, et al. Follicular Lymphoma: a Focus on Current and Emerging Therapies .Oncology . 2022;36(2)：97-106
2. Vanhaesebroeck B, et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature Reviews Drug Discovery. 2021. doi:10.1038/s41573-021-00209-1
3. Tingyu Wang, et al. A Phase Ⅱ Study Of A Selective PI3Kδ Inhibitor YY-20394 In Patients With Relapsed Or Refractory Follicular Lymphoma.2022 EHA Abstract EP792.
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