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大咖畅谈 头颈有约 | 第一期: 大咖访谈解决复发/转移头颈鳞癌一线临床问题(上)

2023年01月17日
来源:肿瘤资讯

《大咖畅谈 头颈有约》是一档全新的头颈癌专题节目,以专家访谈为主要形式。每期节目将邀请2-3位行业大咖围绕一个主题,就临床热点问题展开深入探讨,阐述观点,分享经验。

第一期《大咖畅谈 头颈有约》由郭晔教授、季冬梅教授、薛丽琼教授共同呈现。第一期节目将围绕复发/转移头颈鳞癌的个体化治疗展开,共分为上、中、下三部分。本次呈现《大咖畅谈 头颈有约》第一期(上),由薛丽琼教授分享“西妥昔单抗联合铂基化疗在复发/转移头颈鳞癌一线治疗中的个体化选择”。郭晔教授、季冬梅教授的访谈讨论部分将在今后的第一期(中)、第一期(下)中呈现。

薛丽琼
主治医师,博士

同济大学附属东方医院肿瘤科
同济大学附属东方医院新药I期临床试验研究中心
上海市抗癌协会淋巴瘤青委会 委员
主持国家自然科学基金青年项目
主持上海市科学技术委员会“扬帆计划”项目
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 临床研究项目
参与多项国家自然科学基金重点、面上项目
发表十余篇第一作者SCI论文

EXTREME和CHANGE-2研究

EXTREME临床研究是第一个开启了R/M SCCHN一线采用靶向治疗的具有里程碑意义的研究。研究共入组了442例一线R/M SCCHN患者,按照1:1随机分组。一组接受传统标准的顺铂/卡铂联合5-FU的化疗方案,另外一组在此基础上接受抗EGFR抑制剂-西妥昔单抗的治疗。6个周期的化疗结束后,对照组进入随访观察阶段,实验组进入西妥昔单抗单药维持治疗,直到疾病进展或毒性不耐受。化疗的治疗剂量采用顺铂100mg/m2或者卡铂AUC 5mg/mL/min,5-FU采用1000 mg/m2,第1-4天输注,每3周重复。研究结果显示,加入西妥昔单抗以后,患者的客观缓解率由单纯化疗的20%提高到36%,中位PFS从3.3个月延长到5.6个月,进展风险下降了36%,中位OS由7.4个月延长到10.1个月,死亡风险下降了20%。

随后在中国人群中进行了一项类似的研究,简称CHANGE-2研究。这项研究是在东方医院肿瘤科郭晔教授的牵头下完成。研究采用2:1的随机方式,2/3的患者随机到西妥昔单抗联合化疗组,1/3的患者接受单纯的化疗。化疗方案与EXTREME研究相比进行了改良和减量,顺铂是75mg/m2,5-FU是750 mg/m2。化疗6个周期结束后,西妥昔单抗组进入一个单药的维持治疗阶段,直到疾病进展或毒性不耐受。研究结果显示,在中国人群中西妥昔单抗加入化疗后,客观缓解率由26.2%提高到50%,中位PFS由4.2个月延长到5.5个月,中位OS由8.9个月延长到11.1个月。

紫杉类代替5-FU的合理性

随着EXTREME或CHANGE-2方案在临床中应用得越来越多,临床医生也观察到了一些5-FU使用的不足。比如5-FU的不良反应,消化道反应、口腔黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、心血管疾病的发生等等。而对于存在二氢嘧啶脱氢酶缺乏的患者,使用5-FU可能产生严重的神经毒性、消化道反应以及血液毒性。一些营养状况不佳、伴随骨髓功能抑制以及可能存在严重感染的患者都是5-FU的使用禁忌证。另外在临床中5-FU的使用需要连续输注,这给临床实践和患者的生活带来了诸多不便,所以临床科学家考虑是否有其他的药物可以替代5-FU呢?

首先是紫杉类药物,它具有抗微管分裂的作用,而铂类具有抑制DNA形成的作用,西妥昔单抗是一个EGFR的抑制剂,具有促细胞周期停滞的作用。理论上这三个药物作用机制各不相同,联合在一起会发挥最大的抗肿瘤活性。在机理上没有毒性叠加,存在联合治疗的合理性。用紫杉类代替5-FU,可以有很多治疗组合,紫杉类包括多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇,组合包括顺铂+紫杉醇、顺铂+多西他赛、卡铂+紫杉醇、卡铂+多西他赛等等。那么我们又该如何选择呢?

西妥昔单抗+紫杉类+铂类如何选择?

TPEXTREME研究是一项国际多中心的II期临床研究,入组了539例一线的R/M SCCHN患者,采用西妥昔单抗+顺铂+多西他赛治疗,与标准的EXTREME方案进行对照。顺铂采用75mg/m2、多西他赛是75mg/m2每三周的治疗,但是TPEx方案中化疗为4个周期,并且每个周期的化疗要进行一个GCSF预防。另一个差别是在化疗结束后,西妥昔单抗的维持治疗在EXTREME方案中依然采用250mg/m2每周用药,而TPEx方案中是500mg/m2每两周的维持。从疗效结果的分析,两组的客观缓解分别为59%:57%,中位PFS为6.1个月:6个月,中位OS分别是13.4个月:14.5个月,提示TPEx方案是与EXTREME方案疗效相当。从安全性看,TPEx方案发生的严重不良事件的比例与EXTREME方案相比更低。从患者接受化疗的中位周期数、延迟给药患者的比例,以及接受维持治疗患者的比例看,TPEx方案的患者依从性更好。由此可见西妥昔单抗+顺铂+多西他赛是比EXTREME方案依从性更好、安全性更高,并且疗效相当的治疗方案。

除了西妥昔单抗+多西他赛+顺铂外,还有其他一些治疗组合。比如在日本开展了一项在一线复发转移头颈鳞癌的II期临床研究CSPOR-HN02,它采用的是西妥昔单抗+紫杉醇+单周卡铂,研究结果显示客观缓解率同样可以达到40%,中位PFS 5.2个月,中位OS 14.7个月。从疗效结果看,西妥昔单抗+紫杉醇+卡铂治疗组合与目前EXTREME方案或者TPEx方案相当。且它采用的是单周卡铂,第1天和第8天的紫杉醇和卡铂,第15天休息停一周,这样对于患者的耐受性和安全管理上更加灵活。

目前也在开展一些其他西妥昔单抗+紫杉类+铂类的临床研究,包括顺铂、卡铂,白蛋白紫杉醇、多西他赛以及紫杉醇等。这些临床研究多数都是二期临床研究,和一些回顾性分析。总客观缓解率基本在40%,最高可以达到63%。中位的PFS在半年左右,中位的OS达到10个月甚至更长,最长可以达到18.8个月。这也显示了西妥昔单抗联合紫杉类和铂类在一线的复发转移头颈鳞癌中的确具有非常好的疗效结果。对于一些顺铂,甚至卡铂都不能耐受的患者,我们依然可以考虑采用西妥昔单抗联合紫杉类单药的治疗方案。有一些临床研究或者回顾性的分析,显示西妥昔单抗联合紫杉醇或者联合多西他赛可以达到客观缓解率50%左右,中位PFS大概在4-7个月,中位OS可以达到8-10个月,也是非常不错的治疗选择。

综上所述,对于能够接受铂类的患者,要进一步分析患者是否能够接受顺铂。如果患者适合接受顺铂,不存在严重的骨髓抑制的患者,优先采用TPEx方案,即西妥昔单抗联合顺铂和多西他赛的治疗。如果患者有严重的骨髓抑制,那么可以将多西他赛换成紫杉醇。如果患者存在顺铂治疗的禁忌,比如年龄大于70岁,或PS评分大于2分,或存在听力障碍,或肾功能不全以及一级以上的神经病变,可以考虑采用卡铂替代顺铂。对于适合卡铂的患者,优选西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇的治疗组合,疗效会更优。此外西妥昔单抗联合卡铂和多西他赛也不失为一种选择。如果患者存在卡铂的治疗禁忌证,比如严重的肾功能不全或者严重的骨髓功能抑制,可以考虑联合紫杉类的单药,优选是西妥昔单抗联合紫杉醇,另外也可考虑西妥昔单抗联合多西他赛治疗。

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真实世界中的西妥昔单抗+紫杉类+铂类治疗数据

今年的HEAD&NECK杂志发表了一篇回顾性的临床研究,是同济大学附属东方医院和复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科共同分析的采用西妥昔单抗联合紫杉类和铂类治疗一线复发转移头颈鳞癌的数据。研究从2007年的5月-2021年的7月,一共分析了59例的患者。这些患者都接受了西妥昔单抗+顺铂或卡铂+紫杉醇或多西他赛的治疗。化疗最多做6个周期之后,进入西妥昔单抗的维持。

患者的中位年龄是54岁,大概2/3的患者存在局部复发,大约1/3的患者存在远处转移。远处转移最常见的器官为肺。所有患者至少都完成了两个周期的治疗,将近70%的患者完成了≥4个周期的治疗。35.6%的患者化疗结束以后,接受了西妥昔单抗的维持治疗。59例患者中有4例患者达到了完全缓解,24例患者达到了部分缓解,总的客观缓解率超过了45%。中位PFS可以达到7个月,中位OS达到1年的时间。从安全性分析中,可以看到最常见的不良事件是血液学的毒性,≥3级的中性粒细胞减少的比例大概是1/4。几乎所有的患者在治疗的过程中都有皮疹的发生,但基本是1-2级的。没有患者因为治疗而出现死亡。

该回顾性研究证实了在真实世界数据中,中国患者使用西妥昔单抗联合铂和联合紫杉类的方案疗效非常理想,中位PFS可以达到7个月,中位的OS达到1年的时间,并且安全性可控。该治疗方案不仅带来了良好的预后和生活质量的提高,并且通过采用紫杉醇替代5-FU,也大大缩短了患者的住院治疗时间,节约了医疗资源,更容易在临床中使用,也避免了5-FU的毒副反应和禁忌证人群不能够接受治疗的问题。

小结

将西妥昔单抗加入到含铂化疗,可使患者的整体生存和预后得到极大的提高和改善。目前最新的2022年CSCO头颈部肿瘤指南中,复发转移头颈鳞癌一线治疗的选择推荐非常丰富。患者可以采用西妥昔单抗+顺铂/卡铂+5-FU的治疗,也可以采用西妥昔单抗+顺铂+多西他赛的TPEx方案。同样患者也可以选择西妥昔单抗+顺铂/卡铂+紫杉类的治疗组合。这些灵活多样的治疗方能够使更多的患者接受更有效的治疗,从而延长生存,改善生活质量,同时践行了2030健康中国的目标。

责任编辑:肿瘤资讯-Hedy
排版编辑:肿瘤资讯-Hannah
               
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评论
2023年02月25日
李勇
广东省农垦中心医院(湛江肿瘤医院) | 肿瘤内科
学习进步,谢谢分享
2023年02月24日
陈清
衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科
好好学习天天向上
2023年02月24日
杨大夫
阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科
复发转移头颈鳞癌一线治疗的选择推荐非常丰富。患者可以采用西妥昔单抗+顺铂/卡铂+5-FU的治疗,也可以采用西妥昔单抗+顺铂+多西他赛的TPEx方案。同样患者也可以选择西妥昔单抗+顺铂/卡铂+紫杉类的治疗组合。