在过去的四十年里，中国已经进行了三次关于死亡原因的回顾性调查。最新的癌症登记数据也已由中国国家癌症中心（NCC）公布。
在20世纪70年代的第一次调查中，收集了1973~1975年期间中国395个城市和2392个县的居民死因详细信息，覆盖了中国96.7%的人口。此后，我国制定了相应的指导方针，以建立卫生保健设施和设定公共卫生优先事项，例如，中国政府从1973年开始在癌症死亡率高的示范点中开展早期筛查和早期治疗的试点项目。
随后，分别在1990~1992年和2004~2005年期间进行了第二次和第三次全国调查，目的是评估癌症负担的长期变化。第三次调查后，中国政府逐步设立了一些癌症登记点，定期收集癌症发病率和死亡率数据，然后建立了全国癌症登记中心，其癌症登记数量从2008年的43个增加到2019年的574个。使用合格的487个癌症登记研究的数据，在2022年，中国NCC报告了2016年全国癌症发病率和死亡率的结果。基于此，我们可以评估和比较中国40年中每10年的死亡原因和癌症负担特征。此外，在第一次调查中报告的特定癌症类型死亡率高的一些地区，在三次全国调查和最近的癌症登记中得到了跟踪，这让跟踪目标热点地区癌症负担的变化和评估癌症预防和控制应用战略的有效性成为了可能。
近日，福建医科大学叶为民教授团队对过去四十年中国的癌症统计数据进行了分析，相关研究成果已发表于Cancer Communications期刊上。该研究通过分析三次全国死因调查的公开数据和最新国家癌症登记的数据，确定了4个时间段内的癌症死亡率模式。此外，强调了一些针对主要癌症类型的有效癌症预防策略，特别是在有干预措施的地区，这可能为中国更好的癌症预防策略提供新的思路。
研究方法
根据1973~1975年、1990~1992年、2004~2005年期间3次全国调查收集的数据，以及中国国家癌症登记中心公布的最新癌症登记数据，描述了中国癌症死亡率和主要癌症类型排序的空间和时间变化。根据世界标准人群（Segi人群）转换为年龄标准化死亡率后比较死亡率数据。通过在中国地图上标记不同癌症的热点，探讨地理分布特征。
研究结果
1973~2016年男女5大癌症类型
表1列出了4个时间段内按性别列出的前5种癌症类型的ASMRW（按世界标准人口列出的年龄标准化死亡率）。
1973~1975年期间，胃癌和食管癌是男女癌症死亡的两大原因，其次是宫颈癌、肝癌和肺癌。20世纪90年代，胃癌仍然是癌症死亡的首要原因，自2004年以来已被肺癌取代。在这4个时期，胃癌和肝癌的ASMRW呈先升高后下降趋势，食管癌的ASMRW呈持续下降趋势，而肺癌（1973~2016年，从7.41/10万人增加至28.09/10万人）和结直肠癌（1973~2016年，从5.49/10万人增加至8.13/10万人）的趋势相反，呈稳步上升趋势。
表1.中国四种主要癌症类型在四个时期的死亡率（按性别）
自2004年以来，癌症死亡的五大原因是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，尽管它们的死亡率随着时间的推移一直在变化。对于女性来说，宫颈癌在20世纪90年代退出了前五名，而自2004年以来，乳腺癌一直被列为女性癌症死亡的前5大原因之一。引人注目的是，在整个四个时期，在肝癌和肺癌中，男性的ASMRW远高于女性。
1973~2016年城乡五大癌症类型
图1显示了这四个时期中国城市和农村地区癌症死亡模式的比较。
1973~2016年，城市和农村地区主要癌症死亡原因的分布发生变化。城市地区肺癌和结直肠癌的死亡率逐渐上升，但食管癌和胃癌的死亡率迅速下降。1973~1975年，农村地区的肺癌死亡率最低，此后迅速上升，2016年达到了城市地区的水平。农村地区的食管癌和胃癌死亡率也有所下降，尽管它们的死亡率总是高于城市地区。
图1. 按地理区域划分的4个时间段内中国5种主要癌症类型的年龄标准化死亡率
肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和女性乳腺癌成为2016年城市地区癌症死亡的前五大原因，不同的是，食管癌而非女性乳腺癌是农村癌症死亡的主要原因之一。1973~1975年，农村癌症死亡的5大原因的死亡率与小城市大致相当；2016年，农村癌症死亡的5大原因死亡率与2004~2005年的城市地区大致相当。
按性别分层的癌症地图和前5位癌症死亡原因的高危地区
第一次调查的全国死因报告显示了1973~1975年按性别分层的胃癌、食管癌和肝癌的死亡率图，并列出了死亡率极高的热点地区。
图2显示了这三种癌症在三个时间段的死亡率数据的具体热点地区，并比较了它们自20世纪90年代以来的死亡率。这三种癌症有其特定的地理分布。
图2. 中国既往高危地区（1973~1975年死亡率较高的县）胃癌(A)、食管癌(B)和肝癌(C)的世界标准人群在三个时间段内的年龄标准化死亡率
胃癌
第一次调查发现了几个胃癌热点地区，如辽东半岛（如辽宁丹东、营口等市）、山东半岛（如青岛、烟台等市）、长江三角洲（如上海、浙江、江苏和安徽等省区）、太行山（如河北、山西和河南省）、河西走廊（如甘肃省武威市）、闽东沿海（如长乐县和莆田县）。1990年至2004年，个别高危地区的胃癌死亡率明显下降（图2A），其中福建省长乐、甘肃省武威市和张掖市以及河北省涉县的男性或女性胃癌死亡率下降更明显。然而，2016年这些热点地区的胃癌死亡率仍是全国的两倍多。
食管癌
河南、山西和河北地理毗邻地区的县，如林州、涉县、阳城、磁县，食管癌死亡率最高。远离这些地区，观察到死亡率逐渐降低。1973~1975年我国食管癌死亡率以河南省最高（年龄标化死亡率为22.5/10万人），其次为江苏、山西、福建、安徽、河北省（分别为21.7、19.3、14.7、13.1/10万人）。到2016年，无论是男性还是女性，这些高危地区中的大多数都显示出食管癌死亡率急剧下降；河北省磁县、山西阳城和平顺县从2004~2016年都有显著下降（图2B）。但除山西的阳城和平顺外，2016年其他地点的食管癌死亡率仍是全国的2倍。
肝癌
东南沿海地区肝癌死亡率较高，1973~1975年的调查数据显示，上海市最高（17.7/10万人），其次为福建（17.5/10万人）、广西（16.5/10万人）、江苏（16.1/10万人）、浙江（15.3/10万人）和吉林省（12.2/10万人）。1990~2016年，江苏省海门、启东，福建省厦门市、长乐市，浙江省嘉善的肝癌年龄标准化死亡率均呈现出显著下降，并且与全国水平接近。然而，广西壮族自治区扶绥地区的肝癌死亡率呈现上升趋势，其2016年男性肝癌死亡率是全国平均水平的4.6倍，女性是全国平均水平的3.7倍（图2C）。
肺癌、结直肠癌和女性乳腺癌
在第一次全国范围的调查中，中国东北和东部地区的肺癌或女性乳腺癌风险高于全国平均水平。然而，这些区域分布离散。而中国东部沿海地区（浙江、上海、福建、江苏）和中国北方（内蒙古、山西）结直肠癌死亡率略高，前者的ASMRW为4.5～6.2/10万人，后者的ASMRW约为4.2例/10万人。然而，到2016年，肺癌、女性乳腺癌或结直肠癌在各个地区均无明显差异。由于在四个时间段内这三种癌症的死亡率较高的热点地区有限，无法比较相对热点地区在40年间的死亡率变化。
讨论
五大癌症死亡原因的死亡率模式的变化
三次全国性调查和最新的癌症登记数据表明，中国的癌症死亡率模式处于发展中国家与发达国家的过渡阶段。特别是，主要癌症类型（胃癌、食管癌和肝癌）的癌症死亡率自1975年以来一直保持在相对较高的水平，自近10年以来开始下降，同时，其他通常在发达国家死亡率较高的癌症，如肺癌、女性乳腺癌和结肠直肠癌，短时间内在中国迅速增长。
10年前，中国农村地区的五大癌症死亡原因与城市地区相似。2016年，中国农村地区与城市地区主要类型癌症出现了差异，同时，城市地区排名前五的癌症类型与2020年全球区域统计结果相同。可见，中国的癌症死亡率模式随着城市化也在发生着改变。
中国五大恶性肿瘤死亡热点地区的流行病学研究及最新预防策略
胃癌
幽门螺杆菌感染、遗传易感性、环境和行为因素仍然是导致胃癌的重要危险因素，如摄入高盐食物、发霉的食物或暴露于饮食中的N-亚硝基化合物（加工肉类、烟熏腌制食品、腌制和咸腌制食品以及高温干燥的食品）。相应地，辽东半岛庄河县、山东半岛临朐县、福建省长乐县等三个热点地区的流行病学资料显示，幽门螺杆菌感染的患病率均在60%以上，其中庄河为60.4%，临朐为74.7%，长乐为80.9%。在临朐和长乐进行的两项随机对照试验证实，根除幽门螺杆菌可有效降低胃癌的发病率，尤其是在基线时没有癌前病变的人群中。同时，当地一些特殊的饮食习惯，包括食用临朐的发酵酸煎饼、庄河的加工咸猪肉和长乐的虾酱，与胃癌风险密切相关。由于饮食模式和卫生条件的改变，这些因素的暴露水平随着时间的推移而改变。
然而，很少有前瞻性研究来证实这些变化对胃癌发病率和死亡率的潜在影响。 尽管在过去几十年中，中国的幽门螺杆菌感染率有所下降，但目前的感染率仍高达44.2%。由于庞大的人口基数，在中国广泛根除幽门螺杆菌感染可能会遇到许多障碍，其中之一是巨大的经济负担。在中国，目前的国家指南建议在医院门诊患者中进行机会性筛查，调查年龄、性别、幽门螺杆菌感染状况、胃泌素-17水平和胃蛋白酶原的综合影响，以确定高危人群，然后对其进行内窥镜检查。然而，仍然缺乏基于人群的研究来验证这种筛查方案的有效性。
超过80%的胃癌病例在晚期才被诊断出来。然而，由于国家筛查计划的广泛实施，一些高发国家（如日本和韩国）通过早期癌症检测显示了相对较高的胃癌5年生存率（日本为64.6%；韩国为71.5%），而中国为35%。因此，高覆盖率的国家筛查计划可能有助于降低胃癌死亡率。
食管癌
食管鳞状细胞癌（ESCC）占中国所有食管癌病例的近90%。在ESCC低发区和中发区，其发病主要归因于过度吸烟和饮酒，以及咀嚼槟榔、水果和蔬菜摄入量少。ESCC上述风险因素的归因比例在其他地方报道高达89%，远高于中国报道的60%。为了调查其潜在的危险因素，在江苏省泰兴市进行了一项大规模的以人群为基础的病例对照研究。研究结果表明，食管癌的发生与热饮酒、饮酒等因素及其与乙醇脱氢酶水平的相互作用之间有很强的相关性，这证实了饮酒是这种癌症的明显诱因。
磁县从2005年开始进行上消化道癌症的全面筛查，这使得食管癌的5年相对生存率显著增加。一项在中国ESCC高负担社区进行的长期队列研究表明，内镜筛查和干预计划可显著降低食管癌死亡率。另一项研究也证实了几种内窥镜筛查策略的不同成本效益。中国目前的上消化道癌症早期筛查和早期治疗指南对高危人群的定义相对宽泛，中国存在多种风险预测模型来指导普通人群的风险分层。然而，几乎没有确凿的证据来证实它们的有效性。在广大农村地区实施之前，需要做出更多努力来制定高度可行和可靠的战略。
肝癌
根据2015年全球疾病负担（GBD）研究，84%的肝癌死亡归因于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒的感染，以及全球范围内的过度饮酒。不同性别间肝癌ASMRW的显著差异可能部分归因于男性和女性中HBV感染和饮酒的不同水平。流行病学和分子生物学研究一致证实，HBV感染、暴露于黄曲霉毒素和微囊藻毒素以及被污染的饮用水是中国启东、扶绥和海门肝癌的主要危险因素。一项系统综述和荟萃分析显示，黄曲霉毒素相关肝癌的人群归因风险约为17% 。饮食暴露于黄曲霉毒素B1会增加HBV相关肝癌的风险。启东的开拓性经验告诉我们，主要的预防策略可以总结为：通过改变玉米的储存方法来减少黄曲霉毒素的暴露，在20世纪80年代中期政府政策引导主食从玉米转向大米，以及在整个地区接种HBV疫苗。尽管自从在婴儿中引入HBV疫苗接种政策以来，中国已成为HBV感染的中间流行区，患病率为5%~8%，但即使在引入类似策略后，扶绥县仍有较高的肝癌发病率。
中国广大地区存在各种饮食模式，但东部沿海地区的一些主要食品是相似的，如玉米和花生，它们比其他主食更容易受到黄曲霉毒素的污染。除了相似的饮食模式，这些地区还拥有相同的海岸线。可能需要其他研究来调查海鲜暴露的未知因素。启东的一项随机对照试验表明，即使在早期诊断肝癌后，采用血清甲胎蛋白检测作为一线筛查，然后对可疑病例进行B型超声扫描的筛查策略，也可能不会降低总体肝癌死亡率。同样，在广东中山市的另一项大规模人群研究中，类似的筛查策略并没有显著降低肝癌死亡率。近年来，生物标志物，如GALAD[性别×年龄×对数甲胎蛋白(AFP)×des-γ-羧基凝血酶原]，已被应用于肝硬化的监测，以检测早期肝癌，这为非侵入性和有效的筛查提供了替代方法。
肺癌
众所周知，吸烟是肺癌的主要危险因素或原因，其次是职业或环境暴露，如氡、煤焦油、石棉、空气污染，以及室内或工作场所的被动吸烟等。暴露于家庭燃烧固体燃料取暖可能是第一次调查中发现的一些肺癌热点地区的原因，如云南省宣威市。根据2017年GBD的研究，从1990年到2017年，女性或男性因烟草导致的气管、支气管和肺癌的年龄标准化死亡率增加了45%以上。相比之下，根据最近的2020年全球癌症统计数据，美国的癌症负担持续下降，从1991年到2019年，肺癌相关死亡减少了41%，这在很大程度上归功于1965年以来戒烟运动的成功。因此，烟草控制应该是降低中国高癌症负担的主要策略。
令人困惑的是，在中国女性中发现了肺癌的高负担和低吸烟率（2.1%）。性别间肺癌组织学类型分布的差异和快速变化可能是造成这一困惑的原因。对深圳或北京肺癌的时间分析显示，自2000年以来，肺腺癌的年增长率为5%~15%，2000年至2018年期间，男性和女性肺癌发病率分别为45%~60%和77%~83%。几项研究试图将这种高肺癌负担与暴露于室外环境空气污染或其他形式的烟雾（如烹饪烟雾）相关联。 进一步的研究根据一系列常规风险因素，如吸烟状况和持续时间、吸烟的累积包年数和各种其他暴露，确定了计算机断层扫描（CT）肺癌筛查的高危人群。一项来自中国的研究开发了一种基于中国人群的新型肺癌风险预测模型，该模型基于挖掘的19种单核苷酸多态性（SNPs）加上一些常规风险因素来识别高危人群。然而，其成本效益需要从公共卫生的角度进一步评估。
重要的是，低吸烟率和难以准确衡量二手烟影响的事实使得确定中国妇女的真正风险因素具有挑战性。低剂量计算机断层扫描（LDCT）已逐渐成为肺癌的筛查方法。中国国家肺癌筛查项目的一项队列研究（2013年至2018年间的中位随访时间为3.6年）表明，一次性LDCT筛查可以显著降低大量人群的肺癌死亡率和全因死亡率。然而，LDCT在农村地区几乎不适用。因此，移动CT筛查和早期治疗已经成为一种新的有前途的策略。
结直肠癌
有证据表明，诸如缺乏体育活动、加工肉类、酒精饮料、身体肥胖和吸烟等因素会增加结直肠癌的风险。尽管如此，将这些因素与结直肠癌风险相关联的合并相对风险的估计值在1.1至1.25之间变化。这些无关紧要的相对风险将其归类为一般风险因素，而不是具体的风险因素。相反，食用膳食纤维、乳制品、全谷物或钙补充剂可能会降低其风险。到目前为止，以下因素被认为是中国结直肠癌负担增加的长期趋势：生活方式和饮食模式的改变，例如，更多久坐的工作模式，各种肉制品的摄入量增加，并伴有超重或肥胖。
第一次调查后，确定了结肠直肠癌死亡率最高的地区。继第一次调查后，20世纪80年代在浙江省海宁县和嘉善县开始了大规模的以人群为基础的结直肠癌筛查或研究。由此，嘉善成为大肠癌早诊早治示范点之一。从1980年到1990年，嘉善的直肠癌死亡率下降了31.7%。不同的筛查方法，如粪便隐血试验（FOBT）、粪便免疫化学试验（FIT）和问卷调查，已被广泛用于不同年龄组。特别是在嘉善，采用了两阶段策略：在FOBT之后进行基于问卷的风险评估，并进一步对高危人群进行结肠镜检查和必要的活检。这也被认为是中国癌症筛查项目的通用模式。此外，对中国上海结直肠癌筛查的成本效益分析表明，该计划对农村人口比对城市人口更有利，这主要是因为城市地区的参与率相对较低。最近，越来越多的研究涉及使用循环肿瘤DNA甲基化谱进行早期筛查或诊断。然而，为了确保这一新兴工具作为一种主要筛查方法的可靠性和成本效益，基于大规模人群的评估研究是至关重要的。
女性乳腺癌
自2004年以来，女性乳腺癌一直被列为死亡率最高的五种癌症类型之一，尽管其目前的女性乳腺癌年龄标准化发病率和死亡率仍低于全球水平。一般认为，乳腺癌与初潮或绝经年龄、生育和哺乳史等有关。中国的独生子女政策于20世纪80年代开始实施，这直接影响了中国妇女的生育和哺乳史，尤其是在城市地区。在富裕的东部地区，如上海市区，总生育率相对较低，乳腺癌死亡率相对较高。从这个意义上说，最近的二胎政策可能会改变乳腺癌的负担，尤其是在城市妇女中。
生活方式和行为习惯中的其他危险因素包括超重或肥胖、缺乏体育活动等，这些因素在中国的城市化地区越来越普遍。随着中国的快速城市化，这个幅员辽阔的国家可能面临年轻女性乳腺癌发病率和死亡率进一步上升的威胁。在中国台湾和香港的年轻女性中也报告了类似的趋势，这也与上述风险因素的分布变化有关。
早期女性乳腺癌（I~II期）患者的5年生存率高达80%以上。因此，在发达地区，强烈建议进行乳腺癌筛查。为此，开发了Gail模型和几个更新的Gail模型，并用于识别高危女性进行筛查。然而，由于缺乏在中国妇女中筛查高危人群的明确方法，其在中国的应用受到限制。中国是唯一一个建议将超声和临床乳腺检查作为主要筛查方法的国家。例如，2012年启动的基于风险的乳腺癌筛查项目建议将乳房x线摄影结合超声和临床乳腺检查作为中国城市45~69岁女性的主要筛查方法。然而，与单独使用乳房x线照相术相比，使用综合方法进行筛查的成本效益尚不确定。在农村地区，一个大问题是设备不足或缺乏训练有素、经验丰富的医务人员。
机遇和挑战
据观察，中国的一般癌症死亡率模式正在向世界上更发达和城市化的国家或地区靠拢。然而，中国幅员辽阔，发展不平衡，文化多样。因此，有必要采取灵活多样的措施进行癌症干预，以促进更健康的生活方式，并让公众参与早期筛查项目。
此外，部分地区，尤其是农村地区的筛查设施和医疗服务人员欠缺，是不容忽视的问题。为了减轻中国的癌症负担，建立一个强大的初级公共卫生系统至关重要，特别是在农村地区。这个新时代给我们带来了新的机遇，如基于人工智能的筛选技术和不断涌现的新兴生物标志物。然而，值得一提的是，所有的预防策略都应在大规模人群研究的基础上进行系统评估。
Feng R, Su Q, Huang X, et al. Cancer situation in China: what does the China cancer map indicate from the first national death survey to the latest cancer registration? Cancer Commun (Lond). 2022 Nov 17. DOI: 10.1002/cac2.12393.
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