乳腺癌可以分为三种主要亚型：激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC约占所有乳腺癌的15%~20%[1]，与激素受体阳性乳腺癌相比，TNBC患者通常预后更差，超过50%的TNBC患者在确诊治疗后的3到5年内会出现复发[2]。在目前已有治疗手段的基础上，TNBC患者的中位总生存期（OS）约为10.2个月[3]。
由于TNBC患者缺乏相关受体标志物，因此通常并不能从内分泌治疗或HER2靶向治疗中获益，目前TNBC患者除手术外的标准治疗手段主要为化疗。近日，肿瘤领域著名期刊Journal of Hematology & Oncology 发表重磅综述，围绕TNBC不同亚型分子特征、潜在治疗靶点、相关耐药通路以及未来治疗发展方向进行详细剖析[4]。
综述指出，尽管TNBC属于标准化疗方案（如紫杉类或蒽环类化疗药）下缓解率较高的肿瘤亚型，但是只有不到30%的TNBC患者能在化疗治疗下获得完全缓解，且相较于其他乳腺癌亚型而言，TNBC患者的复发率和死亡率仍然较高[1]。
由于不同TNBC分子亚型与标志物特征可能与患者的临床结局（如化疗疗效、复发模式、临床预后等）存在紧密关联。因此，早期有效鉴别TNBC患者的分子亚型及相关标志物，对于治疗策略的制定、改善患者临床预后具有重要意义。
TNBC不同分子亚型及特征
TNBC异质性较大，2011年Lehmann教授等人发表的研究表明，TNBC根据基因表达谱可分为6种分子亚型，包括：2种基底样亚型（BL1和BL2）、免疫调节亚型（IM）、管腔雄激素受体亚型（LAR）、间充质（M）/间充质干细胞亚型（MSL）[5]。具体而言：
BL1和BL2亚型与DNA损伤反应、细胞周期基因的改变有关，这类亚型的TNBC患者或许能在顺铂治疗下获得可观疗效；
LAR亚型表现出雄激素受体（AR）相关通路基因表达水平升高，这类亚型TNBC患者表现出对AR拮抗剂敏感；
M/MSL亚型表现出细胞分化、生长因子通路相关基因的表达水平升高。细胞模型研究结果表明，这类亚型对PI3K/mTOR抑制剂、ABL/SRC抑制剂敏感；
IM亚型TNBC与细胞免疫信号通路改变有关。
2016年Lehmann教授等人进一步证实，不同亚型TNBC患者在化疗疗效、局部/远处疾病进展、临床预后等方面存在一定差异。例如，在相似的新辅助化疗方案下，BL1亚型的患者病理学完全缓解（pCR）率可能达到41%，而BL2亚型的患者pCR率可能只有18%[6]，临床上或许可以将TNBC患者可分为四个不同的亚型（BL1、BL2、M以及LAR亚型）进行新辅助化疗方案的选择。
值得关注的是，2019年复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授等人在Cancer Cell 上发表研究论文，通过全面分析465例原发性TNBC队列的基因组学、转录组学等数据，将TNBC分为4种亚型：腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES），即“复旦分型”标准，为TNBC的精准分型与分类治疗提供了深入洞见[7]。
图1.TNBC的不同亚型特征和对应的潜在治疗手段
截至目前为止，科学研究发现的TNBC的不同亚型特征包括：癌细胞增殖活性较高；免疫细胞浸润水平较高；存在基底样和间充质表型；同源重组缺陷（部分与BRCA1功能丧失有关）；雄激素受体过表达。这些不同亚型特征为分子靶向治疗、免疫治疗等治疗手段的应用提供了可能。
TNBC的精准治疗探索
在2020年以前，通过传统的新辅助化疗方案进行治疗，仅有约35%~45%的TNBC患者可以达到pCR[8]。综述强调，在标准治疗方案下发生客观缓解的患者绝大多数疾病均处于非转移性阶段，而由于患者在治疗过程中产生耐药性的可能性较高，因此总体而言这些标准治疗手段并未显著提高患者的总生存率。
针对新辅助化疗后TNBC患者残留肿瘤病灶的分析研究表明[9]：新辅助化疗后患者的肿瘤细胞表达发生了显著的变化，具体而言，这些分子水平的变化主要有5类，包括：
细胞周期通路改变；
PI3K/AKT/mTOR和/或PTEN改变；
生长因子受体扩增；
RAS/MAPK改变；
DNA修复改变。
此外，临床分析显示，伴有PTEN改变的TNBC患者通常OS预后较好，而JAK2扩增或BRCA1突变则可能是预后不良因素。
图2.TNBC潜在治疗靶点和在研药物
值得关注的是，大多数患者其残留病灶可通过现有靶向药物（如CDK4/6抑制剂、抗血管生成抑制剂、MAPK或PI3K通路抑制剂）进行治疗，而联合治疗或许有望帮助TNBC患者进一步实现完全缓解。
图3.当前TNBC中的联合治疗策略
TNBC的潜在治疗方案
细胞周期阻滞剂
靶向细胞周期的药物有化疗药吉西他滨（主要作用于G1/S期）、CDK4/6抑制剂、微管动力学抑制剂等。目前已有相关研究（NCT02978716）显示，吉西他滨联合卡铂和曲拉西利（一种CDK4/6抑制剂）在转移性TNBC患者的治疗中可表现出一定的疗效。此外，部分研究还评估了CDK4/6抑制剂联合TKI类药物或PI3K/mTOR抑制剂在TNBC中的疗效，初步探索结果可观。
微管抑制剂同样可遏制癌细胞分裂。目前开展的研究中，微管抑制剂通常与化疗药物或免疫治疗药物联合用于TNBC的治疗。值得关注的是，目前TNBC领域微管抑制剂甲磺酸艾立布林有多项联合治疗研究（NCT04502680、NCT01372579、NCT02225470）正在开展，结果值得期待。
此外，一项Ⅲ期临床试验的结果表明，微管抑制剂伊沙匹隆联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，可延长局部晚期或转移性TNBC患者无进展生存期（PFS，4.2个月 vs. 1.7个月），并将客观缓解率提高一倍（31% vs. 15%）[10]。
靶向同源重组修复缺陷
有相当一部分TNBC患者存在致病性BRCA1/2突变（7%~20%），而BRCA1/2突变通常可导致同源重组修复缺陷（HRD）。这类患者可能对PARP抑制剂或铂类化疗药物更为敏感[11]。
综述强调，目前大量研究的结果表明PARP抑制剂在TNBC患者的治疗中具有可观的疗效。而对于早期TNBC患者或伴有BRCA突变的转移性TNBC患者而言，在其治疗方案中纳入铂类药物有望改善其长期治疗结局。
未来我们有必要继续探索适合接受HRD相关靶向疗法的目标人群，以及PARP抑制剂联合方案（如PARP抑制剂联合铂类化疗药、PARP抑制剂联合PD-1单抗、PARP抑制剂联合TKI类PI3K抑制剂）的疗效。
表1.靶向同源重组修复缺陷相关研究
雄激素受体靶向疗法
Meta分析的结果显示，约有27.96%的TNBC患者存在雄激素受体（AR）表达。目前如恩扎卢胺、比卡鲁胺等AR靶向药物在晚期AR阳性（肿瘤细胞核AR染色＞10%）的TNBC患者中表现出一定的有效性[13]。
表2.TNBC靶向AR相关研究
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂
目前TNBC治疗中该信号通路相关在研药物有ipatasertib、buparlisib、依维莫司等，这些药物在TNBC治疗研究中的应用均取得了一定的成果。
综述指出，PI3K/AKT/mTOR通路变化与TNBC患者的耐药密切相关，而接受PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂治疗的过程中TNBC患者也有可能产生耐药。其中，PI3K/AKT抑制剂耐药可能与PTEN的缺失（在TNBC中占到35%）有关[14]，对于这类患者而言，KDM4B或为有效治疗靶点。综述强调，相关研究也注意到Notch通路的异常激活也可能与PI3K抑制剂的耐药有关，采用联合治疗策略或为避免PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂发生耐药的可行策略。
免疫治疗
2019年3月，阿替利珠单抗获批用于PD-L1表达阳性不可切除、局部晚期/转移性TNBC患者的治疗，这标志着免疫疗法在TNBC治疗中的成功。此后2020年11月，帕博利珠单抗同样获批联合化疗用于局部复发性、不可切除或转移性TNBC患者（CPS≥10）的治疗。
TNBC中免疫治疗的疗效与肿瘤细胞免疫浸润水平密切相关。目前研究表明，肿瘤间质浸润性淋巴细胞（sTILs）水平是免疫治疗疗效的独立预测因素。中位随访10.6年的随访结果显示：TNBC患者sTILs水平每增高10%，其复发或死亡风险降低14%、远处复发风险降低18%、死亡风险降低19%[15]。除sTILs水平外，免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1）的高表达也将有效促进免疫治疗中T细胞介导的免疫反应。
表3.TNBC免疫治疗相关研究
其他类型药物
其他类型药物包括抗血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗、VEGFR抑制剂）、表观遗传学抑制剂、EGFR/FGFR抑制剂等、双特异性单抗、ADC类药物等。
表4.ADC类药物相关研究
小 结
截至目前为止，TNBC仍然是临床治疗中非常具有挑战性的乳腺癌亚型，患者通常预后较差。目前针对不可切除或复发性TNBC的治疗仍然缺乏有效手段。值得关注的是，近期，靶向HRD的相关治疗药物（如PARP抑制剂）在临床研究中取得了突破性进展，并为转移性TNBC的治疗提供了重要有效手段。而对于AR阳性的TNBC亚型的患者而言，AR抑制剂的临床应用同样显著改善其临床治疗获益。
综述强调，新型ADC类药物在TNBC乳腺癌治疗中的应用（戈沙妥珠单抗）为TNBC更加强效的精准治疗提供了手段。免疫治疗在TNBC治疗中的应用也具有巨大前景，但是免疫治疗药物单用在TNBC中的治疗疗效仍有较大提升空间，因此免疫疗法联合方案的探索或将是改善TNBC患者治疗结局的一个更好的选择。此外，双特异性单抗（BsAb）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）的研发与探索或将有助于克服目前单抗类药物治疗下患者缓解率较低的困境。
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