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【2022 SABCS】CAPItello-291试验：精准克服耐药！内分泌联合靶向新方案展现巨大潜力！

2022年12月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗后发生耐药，其进一步治疗的选择有限，亟需新型治疗方案。既往研究发现，AKT通路的异常激活（如PIK3CA、AKT1或PTEN变异）与HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的内分泌治疗耐药有关。

伦敦癌症研究所和皇家马斯登医院的Nicholas Turner教授在2022年SABCS大会上报告了Ⅲ期 CAPItello-291试验的结果，研究发现与氟维司群单药相比，氟维司群联合AKT抑制剂capivasertib治疗可使 HR+/HER2- 乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长一倍。Nicholas Turner教授表示：“PFS的改善和相对耐受良好的副作用令人鼓舞，期待capivasertib能成为内分泌治疗方案下疾病进展患者的新选择！”

capivasertib联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌：III期 CAPItello-291试验的结果

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研究背景

capivasertib是一种强效、高选择性口服小分子AKT抑制剂，能对AKT1、AKT2和AKT3亚型产生类似的活性。Ⅱ期安慰剂对照试验FAKTION证实，在氟维司群的基础上联用泛AKT抑制剂capivasertib能显著改善芳香化酶抑制剂（AI）耐药的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和总生存期（OS）。当前这项名为CAPItello-291（NCT04305496）的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受capivasertib联合氟维司群的疗效与安全性。

研究方法

在当前这项研究中，AI治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）期间或治疗后，疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（包括绝经前/围绝经期或绝经后女性患者、男性患者）以1:1的比例随机分配，接受氟维司群+安慰剂或氟维司群+capivasertib治疗。
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图1：研究设计

根据患者的肝转移情况、既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗、地理位置对其进行分层。针对患者的肿瘤组织样本开展二代测序，并确定AKT通路变异状态（需存在PIK3CA、AKT1或PTEN变异）。研究具有两个主要终点：基于研究者评估的总体人群PFS、AKT通路变异患者的PFS。

研究结果

共有708例患者参与随机分组，其中355例接受capivasertib+氟维司群治疗，353例接受安慰剂+氟维司群治疗。总体而言，有41%的患者伴有AKT通路变异（602例患者具有肿瘤病灶测序结果，伴有AKT通路变异的患者为289例，占48%），其中22%为绝经前/围绝经期女性、77%为绝经后女性、1%为男性。

针对患者晚期疾病既往治疗情况的统计数据显示：87%的患者既往接受过≥1线治疗；69%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗；18%的患者既往接受过化疗。总体患者、AKT通路变异的患者以及不同治疗组患者之间人口统计学特征、基线特征大致平衡。截至2022年8月15日（初步分析截点），总体患者和AKT通路变异的患者分别发生551例和236例PFS事件（即患者出现疾病进展或死亡）。

总体而言，capivasertib组和安慰剂组患者的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR = 0.60；95%CI = 0.51 ~ 0.71；P < 0.001）。在AKT通路变异的患者中，capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR = 0.50；95%CI = 0.38 ~ 0.65；P < 0.001）。

图2：总体人群capivasertib组和安慰剂组PFS数据

图3：AKT通路变异人群两组PFS数据对比

针对病灶可测量的患者进行缓解率评估，分析结果显示，总体患者中capivasertib组和安慰剂组客观缓解率分别为22.9%和12.2%，AKT通路变异患者中capivasertib组和安慰剂组客观缓解率分别为28.8%和9.7%。

安全性方面，capivasertib组中最常见的所有级别不良事件分别为腹泻（72.4%）、皮疹（38.0%）和恶心（34.6%），安慰剂组对应不良事件的发生率分别为20.0%、7.1%和15.4%。研究中最常报告的≥3级不良事件为皮疹（capivasertib组 vs 安慰剂组：12.1% vs 0.3%）、腹泻（9.3% vs 0.3%）和高血糖症（2.3% vs 0.3%）；capivasertib组和安慰剂组≥3级口腔炎的发生率分别为2.0%和0%。此外，capivasertib组和安慰剂组分别有13.0%和2.3%的患者因不良事件而停药。

研究结论

在总体患者和AKT通路变异的患者中，capivasertib联合氟维司群相较于氟维司群单药治疗能为其带来具有统计学显著性和有临床意义的PFS改善，研究达到（双）主要终点。值得关注的是，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗、基线时是否伴有肝转移，capivasertib联合治疗均能为其带来一致的生存获益。未来，capivasertib联合氟维司群方案有望成为这部分患者的有效治疗选择。此外，联合方案的安全性数据与既往数据一致，副作用通常可控可管理，因不良事件而停药的患者比例相对较低。

参考文献

Nicholas C Turner, Mafalda Oliveira, Sacha Howell, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. 2022 SABCS abstract GS3-04.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine