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【会议报道】“CAR-T细胞治疗高峰论坛—线上研讨会“顺利召开！邀您共享丰富前沿学术内容

2022年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种治疗肿瘤的新型精准免疫疗法，开辟了肿瘤治疗新纪元。近年来，CAR-T技术通过不断改良优化，在临床肿瘤治疗上取得了很好的效果。为加强各中心临床CAR-T治疗的交流，做到基础研究与临床应用更好地沟通，在中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授的牵头组织下，2022年11月30日，“CAR-T细胞治疗高峰论坛—线上研讨会“隆重召开。本次研讨会特邀中国医学科学院血液学研究所王建祥教授和蔡清清教授共同担任大会主席，还特邀多位领域顶尖专家学者，为大家呈现了一场高水平学术盛会。特将会议精要内容整理如下，以供参考。

会议伊始，王建祥教授首先带来了大会开场致辞，他表示各位讲者及讨论嘉宾都是CAR-T疗法领域的佼佼者，定会带来非常精彩、高水平的学术内容。蔡清清教授对各位与会专家表达了谢意，肯定了本次大会的专业性，并表示对本次研讨会内容十分期待。

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突破桎梏，展望T细胞的免疫疗法未来发展

图片3.png 中国人民解放军总医院韩为东教授首先带来了“CAR T增效策略“专题报告。十余年来，CAR-T经历四代结构，每一代都在各个细节上突破，使CAR-T往更为精准的靶向性、强效性、更为持久的长效性方向发展。目前已获批上市的8种CAR-T细胞药具有相似CAR分子设计，适应症有限，仍需进行优化。CAR-T疗法在不同血液瘤种中疗效各有不同，ALL中表现最佳，B-NHL总CR率约50%，MM中各产品ORR/CR差异较大，但均需克服高复发率的问题，总体来说，CAR-T疗法有巨大进步空间。而优化CAR结构是CAR-T疗法进步的根本。CAR结构中的单链可变区（scFV）通过亲和力、聚集和不同表位定位对CAR-T功能产生影响；Hinge区能够通过结构长度、灵活性与刚性影响CAR-T功能，对CAR分子的稳定性非常重要。同时，CD28 hinge与CD8a hinge虽然长度差异不大，但CD28 hinge招募ZAP70的能力更强；跨膜区（TM）能够影响CAR稳定性和信号，基于TM介导膜蛋白互作用有新型KIR-CAR分子设计，表达更稳定，KIR-CAR-T持久抗瘤能力更强；在胞质区，ITAM多样性、共刺激结构域类型及下游激活信号都会影响CAR-T功能。CD28共刺激分子可诱导出生命周期短、有强大细胞毒作用和有大量IL-2分泌的T细胞类型，而选择4-1BB共刺激分子的CAR-T，虽然其细胞因子分泌水平不如CD28 CAR-T，但其在体内的扩增和持续性更强，能够刺激CD8+中央记忆T细胞的生成。此外，还能通过优化制备工艺、修饰信号通路、调节T细胞代谢、提高线粒体活性及改变肿瘤微环境（TME）代谢等方面改善T细胞特性。

陆军军医大学新桥医院张曦教授作为本环节主持，对韩为东教授的演讲表达了感谢，专题内容内容详实，具有极强专业性。本环节还特邀三位点评嘉宾，北京大学第一医院董玉君教授就串联双靶向CAR与并联双靶向CAR在有效性上的差异与韩为东教授进行了讨论；广州医科大学附属肿瘤医院周旻教授提出CAR-T疗法的质控相关议题；南方医科大学南方医院周红升教授就mRNA与CAR-T结合而成的治疗性疫苗的未来前景进行了展望。

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天高海阔万里长，细胞治疗在淋巴瘤应用前景广阔

图片8.png 中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授分享了“细胞治疗在淋巴瘤中的应用前景“专题报告。过继T细胞疗法（ACT）包括肿瘤浸润T细胞（TIL）疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体（TCR）疗法及细胞毒性T细胞（CTL）疗法等。抗肿瘤免疫反应产生自体抗肿瘤T细胞。目前TIL培养成功率约20%，在实体肿瘤中，81%患者可减少肿瘤负荷，平均响应时间为1.9个月。TIL疗法与CAR-T疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点，然而目前在淋巴瘤的应用缺乏准确的分子标志物。CAR/TCR-T疗法主要靶向肿瘤相关抗原（TAA），数量有限且存在潜在正常组织毒性。得益于CD19在B细胞淋巴瘤中的特异性表达，CD19 CAR-T治疗在B-ALL中达到了约93%的反应率，但患者仍会出现疾病复发或难治。TCR-T疗法能够靶向所有肿瘤抗原，如肿瘤相关抗原（WT1，NYESO1等）、普通突变基因及癌症相关病毒抗原（EBV等），未来对CAR-T疗法或是一种很好的补充，在淋巴瘤治疗中的应用值得期待。肿瘤抗原特异性（Tas）T细胞也可能是很好的治疗选择，通过在肿瘤中富集的T细胞亚群、基因表达和肿瘤特异扩增识别Tas T细胞与旁观T细胞，我们的工作还发现实体肿瘤中CXCL13能够作为识别杀伤肿瘤T细胞的分子标志物。适用人群广、疗效及安全性好且制备时间短，在找到合适靶点后，个体化TCR-T疗法在血液肿瘤领域也将极具应用前景。

四川大学华西医院刘霆教授担任本环节主持，他表示细胞治疗在淋巴瘤中的应用前景十分广阔，未来将继续向更准确、个性化方向发展。本环节邀请三位点评嘉宾，汕头大学医学院第一附属医院刘元生教授就不同CAR-T产品目前在临床中的CR率差异和临床CAR-T治疗疗效持续性与周鹏辉教授展开了讨论，周鹏辉教授表示肿瘤逃逸对CAR-T疗效会造成影响，为改善临床CAR-T疗效，未来仍需更多技术突破。徐州医科大学附属医院桑威教授就TCR-T疗法在淋巴瘤中的应用进行了展望。广东省人民医院赖沛龙教授与周鹏辉教授就细胞疗法是否可能用于一线治疗达成了一致观点，并就改善CAR-T治疗疗效的发展方向及血液肿瘤微环境展开了讨论。

CAR-T的未来创新之路，中国学者步履不停

图片13.png 华东师范大学生命科学学院张楫钦教授带来了“非病毒定点整合CAR-T技术的开发和临床应用”主题报告。CAR-T技术作为肿瘤免疫疗法的新武器，在肿瘤治疗领域的应用依然具有以下痛点：1. 病毒系统生产成本高、工艺复杂、制备时间长；2. 随即插入导致致瘤风险、均一性低；3. 临床存在CRS及神经毒性等安全隐患，且在实体瘤中有效率低。我们团队通过大量前期实验和条件优化确定了最优参数，成功开发出非病毒定点整合CAR-T技术，非病毒制备能够解决工艺复杂、生产成本高、制备时间长的问题；而定点整合可降低致瘤风险、提高均一性。而后通过非病毒AAVS1定点整合CAR-T细胞的研究证明了该技术可行性。考虑既往许多研究表明抑制PD-1可增强CAR-T细胞功能，因此我们针对PD-1位点制备了非病毒PD1定点整合CAR-T细胞，发现其具有更强的抗肿瘤免疫功能，且具有更高比例的记忆性T细胞，该技术在临床试验中也展现了出色的临床安全性及有效性，研究成果已于Nature成功发表，可能引领未来CAR-T技术的发展方向。

青岛大学附属医院赵洪国教授作为本环节主持，对张楫钦教授团队工作给出了高度评价，从基础研究到临床转化都证明了该技术的良好疗效，同时克服了传统CAR-T的几大限制，能够作为未来发展的参考方向。本环节特邀三位点评嘉宾，中国科学技术大学附属第一医院朱小玉教授就CAR-T细胞体内续存时间问题与张楫钦教授展开讨论；厦门大学附属第一医院李志峰教授展望了非病毒定点整合CAR-T技术未来在临床的应用前景，并对研究中展现的较低CRS发生率与张楫钦教授进行了讨论，张楫钦教授表示较低CRS发生率可能与定点整合提高了细胞均一性有关；香港大学深圳医院李回军教授就细胞分选对CAR-T疗效的影响及PD-1定点敲除与安全性之间的关系与张楫钦教授展开了讨论。

优化CRS和NE管理策略，立足临床造福患者

图片18.png 上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授带来了“CAR-T细胞诱导的CRS与ICANS管理策略”专题报告。CAR-T细胞治疗相关的最常见的治疗限制性不良事件之一为CRS，全身性免疫激活导致血清炎性标记物和细胞因子的升高。患者常见临床表现为高热、低血压和缺氧，并可导致其他器官毒性。通过适当管理，可在CRS发病的7-8天内症状消退。临床对于CRS的分级管理已历经多年，中国专家常用CRS分级系统及中国不良反应管理共识，对CRS的处理原则为1级CRS应用炎症因子抗体+生命支持，发展为2级后加用激素，随着级别增高，激素、炎症因子抗体、生命支持方案也逐级强化。近年来我国针对CRS治疗也出台了多部指南及共识。根据ZUMA-1队列6与队列1+2的倾向评分匹配后比较，队列6与队列1+2中患者缓解率一致，队列6中≥3级CRS发生率更低，说明小剂量激素提前预防能够较好控制患者CRS及神经毒性。与CRS相似，ICANS的病理生理学似乎始于CAR-T细胞产生促炎细胞因子和肿瘤微环境中巨噬细胞等旁观免疫细胞的激活，一般在CAR-T细胞输注后2-9天发病。可通过MMSE量表评价患者认知功能。对于ICANS的治疗，我国也有相应指南及共识出台。我国接受阿基仑赛注射液治疗的R/R LBCL患者，ICANS的发生率更低，可能与早期干预及种族因素相关，对我国淋巴瘤患者来说具有更好应用前景。

厦门大学附属第一医院徐兵教授担任本环节主持，表示王黎教授的专题演讲为临床CRS及ICANS的管理带来了借鉴意义。点评嘉宾空军军医大学西京医院高广勋教授与王黎教授就ICANS的发生是否与中枢侵犯病变有相关性展开了讨论。王黎教授表示，出现中枢侵犯的患者发生ICANS的可能性相较无中枢侵犯患者更大，可能与CAR-T在颅内结合肿瘤抗原后快速扩增有关。因此，对于出现中枢侵犯的患者应严格控制肿瘤负荷，同时应严密监测脑脊液中CAR-T细胞情况。

最后，大会主席王建祥教授和蔡清清教授为本次高峰论坛做出会议总结。王建祥教授认为本次大会专题报告和观点讨论具有极高水平，极具学习、参考价值。蔡清清教授表示对各位专家及其团队所做的工作印象深刻，相信今后能够很好地助益临床。至此，本次“CAR-T细胞治疗高峰论坛—线上研讨会“圆满落下帷幕。

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