一、一线治疗，低风险组
1. I级推荐
仑伐替尼+帕博利珠单抗c
2. II级推荐
帕博利珠单抗+阿昔替尼(1A类)d；阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(1A类)f
3. III级推荐
Avelumab+阿昔替尼(1A类)e；纳武利尤单抗+卡博替尼(1B类)g
二、一线治疗，中、高风险组
1. I级推荐
帕博利珠单抗+阿昔替尼(1A类)d；阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(1A类)f；纳武利尤单抗+
伊匹木单抗(1A类)h；仑伐替尼+帕博利珠单抗c
2. III级推荐
Avelumab+阿昔替尼(1A类)e；纳武利尤单抗+卡博替尼(1B类)g
三、二线及以上治疗
1. I级推荐
纳武利尤单抗(1A类)i,j
2. II级推荐
帕博利珠单抗+阿昔替尼(2B类)d；纳武利尤单抗+伊匹木单抗(1A类)k
3. III级推荐
Avelumab+阿昔替尼(3类)e；卡瑞利珠单抗+法米替尼l
【注释】
a 肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)约占肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的 80%，是最常见的肾癌病理类型。肾癌高危因素包括吸烟、肥胖、高血压等;2%~3%的肾癌由遗传因素导致，如 von Hippel-Lindau 综合征。
b 纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)预后模型曾是转移性肾癌风险评估的金标准，目前仍被广泛应用。MSKCC模型的预后因素为5项，包括国际转移性肾癌数据库协会(International Meastatic RCC Database Consortium,IMDC)模型中的1、2、3、4项及“乳酸脱氢酶高于正常值上限1.5倍以上”;预后风险分为3组:低风险(无不良预后因素)、中风险(1~2项不良预后因素)、高风险(3个及以上不良预后因素)。在此基础上，IMDC 提出了 IMDC 标准，将预后影响因素扩增至6 个，目前该标准已被NCCN指南、ESMO 指南采纳。本指南除特殊标示外，均采用 IMDC 标准，其评价指标包含以下 6项因素:①疾病确诊至开始系统治疗的间隔时间不足1 年;②生活质量评分(karnofsky performancescore，KPS)低于 80 分;③血红蛋白低于正常值下限;④血钙高于正常值上限;⑤中性粒细胞绝对值计数高于正常值上限;⑥血小板计数高于正常值上限。预后风险分级:低风险(无任何不良预后因素)、中风险(1~2 项不良预后因素)、高风险(3~6项不良预后因素)。
c III期CLEAR研究评估了三种治疗方式在晚期肾透明细胞癌中的应用:1.帕博利珠单抗(200mg，1次/3周)联合仑伐替尼(20mg，1次/日);2. 仑伐替尼(18mg，1次/日)联合依维莫司(5mg,1次/日);3.舒尼替尼单药(50mg，1次/日)。帕博利珠单抗组(355例)对比舒尼替尼单药组(对照组，357例)，前者中位PFS(23.9个月)显著优于舒尼替尼组(9.2个月;HR0.39;95%CI0.32~0.49;P<0.001)，也同样优于仑伐替尼联合依维莫司组(14.7 个月)。OS比较显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组优于舒尼替尼组(HR 0.56;95%CI 0.49~0.88;P=0.005)。在各风险人群中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的 ORR 均优于舒尼替尼组。在中-高风险人群中，两组ORR分别为72.4%、28.8%;低风险人群中，ORR 分别为 68.2%、50.8%。
d 在III期 KEYNOTE-426 研究中，861 例既往未接受过治疗的进展期 ccRCC 患者根据风险等级分层后按1:1 分组，分别接受阿昔替尼(5mg，b.i.d.)联合帕博利珠单抗(200mg，q21d.)或舒尼替尼(50mg，qd.，d1~d28 q6w.)治疗。结果显示联合治疗组12 个月OS 率显著优于舒尼替尼组(89.9%vs.78.3%，HR 0.53，95%CI 0.38~0.74，P<0.0001)，联合治疗组中位PFS同样显著占优(15.4 个月vs.11.1 个月，P<0.000 1)。截至 2020 年 12 月公布的数据，帕博利珠单抗联合阿西替尼组中位OS显著优于舒尼替尼单药组(未达到 vs.33.3月，HR 0.68，95%CI0.55~0.85;P=0.000 3)。对不同风险人群进行分层后发现:中、高风险ccRCC 联合治疗的进展风险显著低于舒尼替尼，但低风险人群两组进展风险差异不显著。安全性方面，联合治疗组与舒尼替尼组AE发生率分别为，总AE:96%vs.97%;3 级以上AE:67%vs.62%。对中高风险、低风险ccRCC 患者，本指南将帕博利珠单抗联合阿昔替尼分别作为一线治疗的I 级推荐、II级推荐。
e III期JAVELIN Renal 101 研究对比了 avelumab 联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的疗效。886 名进展期肾癌患者1:1 随机接受 avelumab(10mgkg q2w.)+ 阿昔替尼(5mgb.i.d;n-442)或舒尼替尼(50mg，qdq6w.;n-444)治疗。主要研究终点是 PD-L1 阳性患者的PFS和OS，关键次要研究终点是总人群的PFS。560名(63.2%)患者为PD-L1阳性，两组的中位 PFS分别是13.9个月vs.8.5个月(HR 0.67，P<0.001)，总人群 PFS分别是13.8个月vs.8.4个月(HR 0.69，P<0.001)。PDL1 阳性患者中，ORR为55.2%vs.25.5%。低、中、高危人群中位 PFS分别为 20.7 vS.13.8个月(HR 0.71;95%CI0.490~1.02)，12.9 vs.8.4个月(HR 0.71;95%CI0.578~0.866)和8.7vs.4.2个月(HR 0.45;95%CI0.304~0.678)。低危、中危、高危人群中位OS分别是NEvs.NE(HR0.66;95%CI0.356~1.22)、42.8vs.37.8个月(HR0.84;95%CI0.649~1.08)和21.3 vs.11.0个月(HR 0.60;95% CI0.399~0.912)。两组AE发生率是99.5% vs.99.3%，3级以上AE发生率分别是 71.2% vs.71.5%。但因 avelumab 在国内尚未上市，本指南暂将其列为III级推荐。
f 在I期 IMmotion 151 研究中，既往未经治疗的 915 例肾癌患者分别接受阿替利珠单抗(1 200mg)联合贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w.)或舒尼替尼(50mg，qd，dl~d28q6w.)治疗。362例(40%)患者PD-L1表达阳性(SP142，≥1%为阳性阈值)。结果显示，PD-L1 阳性患者，联合治疗组 PFS显著优于舒尼替尼组(中位 PFS:11.2个月 vs.7.7 个月;HR 0.74，95% CI0.57~0.96，P<0.05);在整体人群中，联合治疗组 PFS同样占优(中位 PFS:11.2个月vs.8.4个月;HR 0.83，95%CI 0.70~0.97，P<0.05)，各风险等级(注:此研究采用 MSKCC风险分级模型)的患者 PFS 均可获益。两组 OS 在 PD-L1 阳性人群和整体人群中均未见显著差异。在 PD-LI阳性患者中，联合治疗组、舒尼替尼组分别有16 例(9%)、8例(4%)达到CR,60例(34%)、56例(30%)达到 PR;在整体人群中上述数据依次为24例(5%)、10例(2%)，142例(31%)143例(31%)。在 AE方面，91%联合治疗患者和 96%舒尼替尼组患者出现AE。联合治疗组中3 级以上 AE 发生率为 40%，5%的患者因AE停止治疗;舒尼替尼组该数据分别为54%和8%。
g III期 CheckMate 9ER 研究纳入未经治疗的晚期或转移性 ccRCC 患者，分别接受纳武利尤单抗(240mgq2w.)联合卡博替尼(40mg,qd.)治疗或舒尼替尼(50mg，qd，d1~28q6w.)治疗。截至2020年3月30日，研究共纳入651 例患者，其中纳武利尤单抗联合卡博替尼组 323例，舒尼替尼组328 例。研究主要终点为 PFS。纳武利尤单抗联合卡博替尼组中位 PFS 为 16.6个月，舒尼替尼组为8.3个月(HR 0.51;95%CI0.41~0.64;P<0.0001)。亚组分析中，各风险组人群均可从纳武利尤单抗联合卡博替尼组中获益。纳武利尤单抗联合卡博替尼组的 ORR 为 55.7%，舒尼替尼组为 27.1%(P<0.0001。截至 2020年3月30日，两组OS 均未达到。不良反应方面，纳武利尤单抗联合卡博替尼组不良反应发生率为100%，其中3级以上不良反应发生率为75%，常见为腹泻、手足皮肤反应、甲状腺功能减退和高血压等。舒尼替尼组不良反应和3 级以上不良反应发生率分别为 99%、71%。
h III期 CheckMate 214 研究比较了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗和舒尼尼一线治疗肾癌的效果。共纳入患者1096 例，1:1分组。结果显示:中、高风险肾癌，与口服舒尼替尼(422例，50mg/d，口服，d1~d28 q6w.)比较，联合治疗(425例，纳武利尤单抗3mg/kg +伊匹木单抗1mg/kg 静脉滴注，q3w.，4 个周期后纳武利尤单抗维持治疗，3mg/kg 静脉滴注 q2w.)的ORR 及 CR 率均显著更优(ORR:42% vs.27%，P<0.001;CR:9% vs.1%，P<0.001)，但联合治疗组18 个月OS 率和中位PFS未达到预设P<0.009 的显著性阈值(18 个月OS率:75%vs.60%;中位 PFS:11.6 个月vs.8.4 个月，P=0.03)。TRAE 方面，93%联合治疗患者及97%舒尼替尼患者出现 AE，其中 3~4 级AE 的发生率分别为 46%和 63%，两组各有 22%和 12%的患者因 AE 中断治疗。CheckMate 214 研究纳入 249 例低风险肾癌患者，125 例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，124 例接受舒尼替尼治疗。结果显示:在低风险患者，联合治疗 18个月 OS率、PFS、ORR上均不及舒尼替尼(18个月OS率:88%vs.93%;ORR:29%vs.52%,P<0.001; PFS:14.3个月 vs.25.1个月,P<0.001)，但联合治疗组CR率更高(11%vs.6%)。I 期 CheckMate 016 研究纳入ccRCC 患者 100 例，部分既往接受过其他治疗，其中高风险6例、中风险47 例、低风险47例。低风险患者21 例(44.7%)接受纳武利尤单抗3mgkg+伊匹木单抗 1mg/kg(N3I1 方案)、21 例(44.7%)接受纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mgkg(N1I3方案)，共4个周期，21天重复，然后均接受纳武利尤单抗维持治疗(3mg/kg q2w.)至疾病进展或毒性无法耐受。在总人群中，两种治疗方案2 年 OS率分别为67.3%和 69.6%，中位随访时间 22.3个月，ORR均为 40.4%。安全性方面，N3I1 方案AE发生率为 91.5%，N1I3方案为 95.7%;3~4 级AE发生率分别为 38.3%和 61.7%。两种方案疗效无显著差异，由于N3I1方案安全性更高，本指南推荐使用N3I1方案。
i 在III期 CheckMate 025 研究中，821 例既往接受过一线或多线治疗的进展期 ccRCC 患者，1:1分组，分别接受纳武利尤单抗(3mg/kg q2w.)或依维莫司(10mg/d)治疗。纳武利尤单抗组的 ORR显著优于依维莫司组(25%vs.5%，P<0.001)，OS 同样占优(中位 OS:25.0 个月vs.19.6 个月)。纳武利尤单抗组 AE 发生率为 79%，依维莫司组 88%;两组的 3~4 级AE发生率分别为 19%和 37%，分别导致8%和 13%的患者中止治疗，其中依维莫司组有2例AE致死病例，纳武利尤单抗组无死亡病例报道。在疾病相关症状量表问卷调查中，纳武利尤单抗治疗者生活质量(quality of life，QoL)评分随时间逐渐升高。基于上述数据，FDA 已批准纳武利尤单抗作为进展期 ccRCC 的二线用药，240mg q2w.;或480mg，q4w;输注时间不应少于 30 分钟，治疗应持续至疾病进展或药物毒性无法耐受。
j 一项独立研究对 CheckMate 025 研究所纳入患者按不同基线资料进行分组，包括转移情况、风险等级、治疗线数、纳武利尤单抗治疗前所接受的治疗等，研究结果表明在所有分组中纳武利尤单抗均显示出一致性的 OS 和 ORR 获益。免疫治疗机制不同于传统治疗，CheckMate 025研究中免疫治疗后疾病进展的患者，首次进展后继续纳武利尤单抗治疗者 50%出现肿瘤负荷降低，13%的患者肿瘤负荷降低≥30%，AE 发生率较进展前低。
k CheckMate 016 研究包含既往接受过其他治疗的患者，此部分患者有 22 例使用纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg(N3I1方案)、26 例使用纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg(N1I3 方案)。两组的 ORR 分别为 45.5%和 38.5%。该研究证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗进展期 ccRCC 持续有效性和安全性。尽管缺少二线及以上治疗中安全性数据对比，但结合注释g 中的整体数据，本指南推荐二线及以上治疗使用 N3I1 方案。
l 一项II期临床研究评估了卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。肾癌队列共纳入38 例晚期患者，84.2% 的患者既往曾接受系统治疗，中位随访 18.8个月，ORR 达60.5%，一线治疗及后线治疗的 ORR分别为84.6%和 48%;DCR为 89.5%，一线和后线治疗的 DCR分别为 100%和 84.0%;一线中位 PFS未达到，后线治疗的PFS为13.4个月。
苏公网安备32059002004080号
