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梁师授课斐然成章 | 梁斐教授：临床研究终点设置有不同考量，GEMSTONE -301、302研究关键次要终点与主要研究终点证据级别相同

2023年03月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床研究离不开数据统计，为解决临床医生困惑，帮助临床医生更好地理解临床研究中的数据，【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属中山医院梁斐教授开设“梁师授课斐然成章”系列课程，以著名临床研究为例，深入浅出地讲解统计学要点。这一期主要内容为大家介绍共同主要终点和关键次要终点的区别。

梁斐

教授

复旦附属中山医院生物统计室统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者或通讯作者在JCO, JNCI, Annals of Oncology, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过100
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

免疫时代来临，主要研究终点不再唯一

肺癌免疫治疗很多临床研究，比如PACIFIC研究、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究，都是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为共同主要终点的研究。而我们国内很多这样的免疫治疗临床研究则将PFS作为主要研究终点，OS作为次要研究终点。导致这两种研究设计的原因是什么？两种研究终点统计学意义和证据级别有什么区别？

主要终点（Primary endpoint）是整个研究最关注的和最重要的问题。通常一个研究只有一个主要研究终点。在免疫治疗时代之前，几乎所有研究都是只有一个主要终点。主要终点是样本量计算的依据，而且通常只有依据主要终点数据才能下最终的结论，主要终点的成败决定研究的成败。在肺癌ALK突变、EGFR突变相关领域都是选择PFS作为主要研究终点。

但是在免疫治疗时代我们看到很多的研究都采取了PFS、OS双终点的设计，主要是有两个考虑因素。第一，针对任一终点均可以下确定性结论，因此不要求两个终点均取得阳性结果，增加了研究成功的概率，避免了单一终点的风险。第二，PFS结果的出现早于OS结果，有利于取得加速审批结果，可在后期根据OS结果决定正式审批的转化。因此很多情况下双终点的设计是为了加速药物上市。

双终点设置需满足相关条件，药物审批是重要考量因素

双终点虽然有以上两点优势，但也必须满足一定的条件。第一，不同研究终点之间需要合理分配α值，保证研究整体的α值在0.05的水平上，即双侧的0.05，或者单侧0.025。这是为了控制假阳性的概率。第二，要针对不同的终点分别计算样本量，保证有足够的样本量支撑研究结论。

以PACIFIC研究为例，它采取了PFS、OS双终点设计，两个终点的α值分别为0.025，满足了对α值的要求。而另外一个经典研究KEYNOTE-189也是双终点设计，PFS分得了0.0095，OS分得0.0155，加起来α值等于0.025。出现这种差异是因为KEYNOTE-189研究人群更为晚期，OS重要性更加重要，因此分得α值更多。

如果取得药品监管部门同意，以PFS作为主要终点可以取得上市获批，绝大多数情况下我们会选择PFS作为单一的主要终点。如ALK突变、EGFR突变非小细胞肺癌所有的一线临床研究都以PFS作为主要终点。国内的免疫治疗临床研究也是类似的情况，OS在其中扮演了Key Secondary Endpoint，也就是关键次要终点。设置关键次要终点需要满足两个要求，第一，参加α值的分配，而且在主要研究终点有统计学差异的情况下才进行正式分析，相当于完全的顺序检验。第二，针对关键次要终点也要计算样本量，并具备完备的统计学分析计划。因此关键次要终点的证据级别是等同于主要终点的，可以写入说明书、支持指南推荐、并作为研究结果发表论文。

以经典研究为例，关键次要终点证据等级可与主要终点相同

FLAURA研究大家非常熟悉，它的主要终点是PFS。但是OS也有α值传递，作为关键次要终点，PFS阳性之后，OS再进行正式检验。我们看到FLAURA研究的次要研究终点结果发表在新英格兰杂志主刊上面，也可以作为证据支持指南推荐。另外一个免疫治疗领域KEYNOTE-024研究也以PFS作为主要研究终点，在新英格兰杂志发表的时候也是PFS作为主要结果，而现在大家谈论更多的是OS结果，也承认它的OS获益，正是因为OS是KEYNOTE-024研究的关键次要终点。

α控制策略是PFS首先进行检测，单侧的0.025，相当于双侧的0.05，之后再传递给OS。最初OS是没有分配的，但是PFS阳性之后它的α值传递给OS。这一点其实在GEMSTONE-301、302研究中几乎是完全一样的。因为药监机构同意GEMSTONE-301、302研究PFS获益具有临床意义药物就可以上市，但是301、302研究并没有放弃在OS这个终点上得到确证性结果的努力。所以说它类似于FLAURA研究或者KEYNOTE-024研究的顺序检验。首先α值分配给PFS，PFS如果阳性再传递给OS。GEMSTONE-301和302研究针对PFS和OS都计算了样本量，完全可以说是一种共同主要终点的设定，只不过因为不影响上市，所以将OS作为了观察性次要终点。

GEMSTONE-301研究目前期中分析的结果HR 0.69，已经看到非常明显的获益趋势了。而GEMSTONE-302研究的结果已经达到了统计学的差异，HR 0.65，P值是非常非常小的。因此关键次要终点做了详细的设计之后，是可以宣称它有统计学差异的，获益指标最后是可以写进它的说明书里面作为获益支持的。

内容小结

OS作为共同主要终点还是关键次要终点，很大程度上取决于PFS结果是否可以单独支持药品上市
关键次要终点需要满足一定要求，即α值控制、样本量计算，满足需求后其统计学证据等级与主要研究终点相同
GEMSTONE-301和302的关键次要终点符合要求，证据级别与主要终点相同

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PP-CEJ-CHN-0617
到期日：2024-2-24

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-LSL

梁师授课 斐然成章 | 梁斐教授：临床研究终点设置有不同考量，GEMSTONE -301、302研究关键次要终点与主要研究终点证据级别相同

梁师授课斐然成章 | 梁斐教授：临床研究终点设置有不同考量，GEMSTONE -301、302研究关键次要终点与主要研究终点证据级别相同