第64届美国血液学年会（ASH）将于12月10日至13日在美国新奥尔良召开，会上将公布多项皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）相关研究进展，内容涵盖CTCL的治疗与评估、CTCL亚型的疾病特征等。
本期《硬核君读文献》，我们请到了北京大学第三医院血液科景红梅教授，听听她对2022ASH有何推荐吧。
太长不看版
“2022年ASH大会公布多项皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）相关研究进展，其中多项研究对CTCL及其亚型（包括非特指型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤、血管免疫性T细胞淋巴瘤、细胞毒性皮肤T细胞淋巴瘤等）的疾病特征、治疗模式和预后进行了探索。此外，多项研究公布了CTCL的最新治疗进展，包括维布妥昔单抗用于MF或pcALCL患者的真实世界结果；重组细胞毒性融合蛋白E7777、PD-1单抗联合表观遗传学药物等药物进展。感兴趣的医生可以关注这些研究。”
CTCL各亚型疾病特征
CTCL的众多亚型相对罕见，目前对于相关亚型的疾病特征、治疗模式、预后的研究分析较少。本次ASH大会公布了多项涉及CTCL及各亚型的疾病特征的研究进展。
原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增生性疾病（CD30+ PCTCL)约占皮肤T细胞淋巴瘤的30%，包括原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)和淋巴瘤样丘疹病(LyP)。一项研究（摘要4235）对美国国家癌症数据库（NCDB）中自2004年至2018年诊断为CD30+ PCTCL的2017例患者进行了分析。结果显示，2017例患者中1317例（65%）为早期疾病（I/II期），226例（11%）为晚期疾病（III/IV）。诊断时的中位年龄为64岁，整个队列的中位总生存期（OS）为166个月（95%CI：150.5-181）。与晚期疾病患者相比，早期疾病患者的中位OS显著更长（178个月 vs 35个月；P＜0.001）。
对于早期疾病患者，仅接受放疗（n=144）患者和仅接受手术（n=255）患者的中位OS无显著差异（P=0.676），两组的5年OS率均为83%。对于晚期疾病患者，接受化疗（n=131）的患者和不接受化疗（n=90）的患者中位OS无显著差异（30个月 vs 43个月；P=0.786），接受单药化疗的患者和接受多药化疗的患者中位OS同样无显著差异（35个月 vs 30个月；P=0.934）。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165727.html
WHO将非特指型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤（pcPTCL-NOS）定义为仅在皮肤上出现，无皮肤外疾病证据的PTCL-NOS。一项研究（摘要2917）利用纪念斯隆-凯特林癌症中心的患者数据库，对确诊为pcPTCL-NOS并至少一次在2001年1月1日至2021年12月31日于该中心就诊的患者进行了分析。最终共纳入40例患者，他们的受累部位存在差异（单一病灶：21/40；区域性病灶6/40；多个身体区域病灶13/40）。对于单一或区域性病灶患者，手术切除，局灶性放疗或切除后再局灶性放疗是最常见的前期治疗手段（21/27）；对于多个身体区域病灶患者，最常见的治疗手段为系统性治疗加/不加放疗（6/13）。整个队列的中位无进展生存期（PFS）和OS分别为18.1个月和125.1个月，存在＞1个病变、疾病受累身体多个区域、瘤样病变是疾病进展和死亡的不良预后因素。
图. 不同病灶类型患者的预后情况
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165489.html
另一项研究（摘要4921）则对美国SEER18数据库2000-2018年确诊为pcPTCL-NOS的患者数据进行了分析。研究共纳入3783例患者，其中317例西班牙裔（HI），3466例非西班牙裔（NH）。HI患者的中位确诊年龄为54岁，NH为63岁（P＜0.001）。HI和NH患者诊断时大部分为I期，且大部分未接受放疗。HI患者的2年、5年、10年OS率分别为84.5%、75.2%和63.7%；NH患者的2年、5年、10年OS率分别为82.5%、70.6%和58.9%。HI患者的中位OS为14.8年，NH患者为15.2年，无显著差异（P=0.26）。多变量分析显示，与＜60岁患者相比，60-80岁患者和＞80岁患者的OS更差（HR分别为8.2和3.3）；与I/II期患者相比，III/IV期患者的OS更差（HR分别为3.3和3.1）。
图. NH和HI患者的预后情况
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170329.html
血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）是一种侵袭性外周T细胞淋巴瘤亚型，高达50%的AITL患者有皮肤症状。皮肤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）的临床、组织学和免疫表型特征及相关影响目前尚无被完全阐明。一项研究（摘要4233）对1990-2020年某中心就诊的293例AITL患者进行了分析。研究结果显示，32%的AITL患者疑似有皮肤AITL表现，主要为腿部斑丘疹（31%）和瘙痒（66%）。10%的AITL患者通过皮肤活检证实了皮肤AITL，最常见（69%）的是血管周围浸润型。1. 疑似皮肤AITL患者的中位白细胞水平显著高于无皮肤表现的AITL患者（P=0.0036）；与疑似皮肤AITL患者相比，无皮肤表现的AITL患者二线治疗后的总缓解率（ORR）显著更高（62.5% vs 41.9%；P=0.049）。2. 疑似皮肤性AITL患者与确诊的皮肤性AITL患者的临床特征没有显著差异；疑似和确诊的皮肤AITL患者的OS无显著差异。3. 所有AITL患者的中位OS为35.3个月，5年OS率为36%，中位PFS为12.8个月，5年PFS率为19%。
图. 有/无皮肤表现AITL患者的预后情况
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163810.html
原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（PCAECTCL）是一种罕见的CTCL亚型，其特点为细胞毒性T细胞主要累及表皮，引起快速进展的表皮坏死和广泛的皮肤溃疡。PCAECTCL对常规化疗易产生耐药，通常预后不佳。一项研究（摘要2934）对纳入128例PCAECTCL患者的数据库进行了分析，结果显示PCAECTCL患者中位年龄为62岁，大部分为男性（男女比例为1.9），男性患者相比于女性患者中位OS更短（13个月 vs 24个月）。与＜40岁患者相比，40-59岁患者和＞60岁患者中位OS显著更差（34个月 vs 27个月 vs 12个月；P=0.0003）。与无治疗相比，接受化疗和造血干细胞移植的患者中位OS更好（17/50个月 vs 1个月；P=0.0002），具有全身症状的患者同样预后更差（6个月 vs 21个月）。另外，OS不受分期和免疫组化特征的影响。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper168281.html
原发性皮肤γ/δT细胞淋巴瘤（PCGDTL）是一种罕见的PTCL亚型，其特点为成熟、活化的T细胞克隆性增殖，表达T细胞受体γ/δ。PCGDTL通常对化疗具有耐药性，这部分患者预后不良。一项研究（摘要1601）对纳入140例PCGDTL病例的数据库进行了分析，结果显示PCGDTL患者中位年龄为54岁，80%的患者具有＞4个病灶，病灶平均大小为3.4cm。与不接受治疗组相比，接受化疗或造血干细胞移植的患者中位OS显著更长（2个月 vs 16个月/未达到；P＜0.0001）。CD30表达与更好的预后存在关联，而出现嗜血细胞综合症（HPS）与更差的预后存在关联。此外，内脏受累也与较差的中位OS相关（9.5个月 vs 18个月）。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157407.html
另外有研究也对细胞毒性皮肤T细胞淋巴瘤（CCTCL）（摘要2915）和内脏皮肤T细胞淋巴瘤（vCTCL）（摘要2926）的患者特征、生存特征、治疗手段等进行了分析。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper158610.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162967.html
CTCL的治疗与评估
虽然大部分CTCL患者的病程较短，但晚期CTCL患者的预后仍不理想。随着近年来各种新型药物，如靶向CD30抗体偶联药物维布妥昔单抗、表观遗传学药物地西他滨、罗米地辛等的出现，多项研究正在探索新药及新药联合方案在CTCL中的使用。本次ASH大会同样公布多项涉及CTCL治疗与评估的研究进展。
真实世界背景下维布妥昔单抗的运用：一项真实世界研究（摘要2265）描述了真实世界背景下，接受≥1次系统治疗后，接受维布妥昔单抗或其他标准疗法（OST）的CD30+的MF和pcALCL患者的特征、治疗模式和临床结局。该研究回顾性了2017年11月至2021年3月的医疗记录，共纳入303例患者。维布妥昔单抗队列中大部分（96.4%）患者接受维布妥昔单抗作为二线治疗；OST队列中最常见的二线疗法为甲氨蝶呤（11.6%）、mogamulizumab（9.1%）和苯达莫司汀（9.1%）。维布妥昔单抗队列和OST队列的真实世界ORR分别为82.1%和66.5%，4个月ORR（ORR4）分别为42.5%和25.0%。维布妥昔单抗队列的中位TTNT未达到，OST队列为13.2个月。研究结果显示，真实世界背景下，先前接受过≥1次系统性治疗的CTCL患者接受维布妥昔单抗治疗结局与先前ALCANZA研究结果一致，维布妥昔单抗的治疗可带来临床获益。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162375.html
免疫疗法联合表观遗传学药物的运用：这项1b期研究（摘要4242）分别探索了帕博利珠单抗联合普拉曲沙（A组，6例患者）、帕博利珠单抗联合普拉曲沙、地西他滨（B组，4例患者）和帕博利珠单抗联合地西他滨（C组，5例患者）3种方案在复发难治性CTCL患者中的运用。3组患者均观察到剂量限制性毒性（DLT），其中A、B组各1例患者出现DLT（分别为3级血小板减少和发热性中性粒细胞减少），C组3例患者出现DLT（3级低钾血症和皮疹；4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血；4级中性粒细胞减少）。研究中未发生治疗相关死亡事件。9例患者疗效可评估，其中1例患者达到CR（B组），2例患者达到PR（A、B组各1例）。该研究初步数据表明，帕博利珠单抗联合表观遗传学药物方案对于复发难治性CTCL患者有效，安全性良好。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170181.html
E7777的运用：E7777是一种由白喉毒素片段A、B以及人白细胞介素-2组成的重组细胞毒性融合蛋白。多中心、开放标签、单臂302研究（NCT01871727）评估了E777在复发难治性CTCL患者中的疗效和安全性（摘要2927）。该研究共纳入112例I-IV期CTCL患者，中位年龄为64岁。纳入患者先前中位接受4种抗肿瘤治疗。49.3%的患者先前接受过罗米地辛、维布妥昔单抗或莫格利珠单抗。E7777的中位治疗6.0个周期，独立评审委员会评价的ORR为36.2%，CR率为8.7%。13例达到疾病缓解的患者缓解持续时间（DOR）超过6个月，5例患者DOR超过12个月。与先前研究相比，E7777的治疗未发现新的安全性信号。最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为恶心（43.5%）、疲劳（31.9%）、谷丙转氨酶增高、寒战和周围水肿（各27.5%）。30例（43.5%）患者出现≥3级TEAR，最常见（≥5%）的严重TEAE为毛细血管渗漏综合征（10%）和输液反应（9%）。研究结果显示，E7777在复发难治性CTCL中耐受性良好，同时表现出临床获益，为其他治疗失败的CTCL患者提供了一种有效、安全性良好、无交叉耐药的治疗选择。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper167564.html
淋巴结体积作为替代指标的运用：淋巴结评估是CTCL分期、分类和治疗缓解评估的重要组成部分。近期数字成像计数的进步使肿瘤体积测量成为可能，该技术已在部分实体瘤中展现出优于单维测量的前景。一项研究（摘要1606）分析了MAVORIC研究中的372例CTCL患者的成像和临床数据，研究结果显示，单维、双维和容积淋巴结体积测量之间存在相关性。淋巴结体积可作为CTCL患者淋巴结评估的替代性指标，可能提高目前淋巴结节评估标准的准确性。
参考来源：
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163711.html
除上述公布研究进展外，本次ASH大会公布的部分研究还对CTCL的潜在新型治疗靶点进行了探索。STAT3（摘要2658）、D38（摘要4154）、CD47（摘要2837）对于CTCL均具有探索价值。此外，针对肿瘤微环境（摘要1362）和CTCL克隆演变（摘要310）的相关药物也有可能提供新的治疗选择。期待未来更多相关研究进展的公布，为CTCL的诊治提供更多指导。
北京大学第三医院血液科主任
中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员
中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
中华医学会血液分会诊断学组委员
中国医师协会血液分会委员
专业方向：淋巴系统肿瘤
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165727.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper165489.html
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https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163810.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper168281.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157407.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper158610.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162967.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162375.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170181.html
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper167564.htmlhttps://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163711.html
材料审批编号：VV-MEDMAT-79048
材料审批日期：12/2022
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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