韩宝惠教授专访
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任
CSCO执行委员
CSCO血管靶向专委会主任委员
上海医学会肺科专业委员会肺癌学组组长
中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员
中国抗癌协会临床肿瘤多中心协作委员会执行委员
中华医学会上海分会肺科专业委员会兼肺癌组组长
上海市卫生局呼吸病质控中心专家组成员
国际生物疗法与现代肿瘤治疗学会会员
美国肿瘤临床协会会员
上海市领军人才
尊敬的韩宝惠教授您好，非常感谢您接受肿瘤资讯的采访。第12届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会将于线上线下同步隆重召开，会议重点围绕年度肺癌诊治热点话题进行了全面的盘点与探讨，您作为多个会场的主席兼主持，将持续为我们开启学术盛宴。您认为本次大会上有哪些亮点呢？
韩宝惠教授：我们今年的会议是第12届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会，今年大会的主题仍然是精准医疗，全面梳理在过去一年当中我们在肺部肿瘤领域里面取得的一些最新的循证医学的证据，有哪些能够改变我们的临床实践。
今年我们邀请了包括于金明院士、Tony Mok等国外的几位著名学者，还有吴一龙教授、周彩存教授、傅小龙教授等国内的顶级专家，分别就肺部肿瘤的新药创制、免疫治疗、靶向治疗、放射治疗这些领域最新进展回顾过去一年来取得的新成绩。
在靶向治疗领域中，我们可以看到我国在靶点的检测、罕见靶点的治疗中又取得了新的进展。肺部肿瘤现在已有10个靶点，包括EGFR、ALK、ROS、RET、Her2、V600E、BRAF等，还有一些新型的少见罕见靶点，包括20外显子插入等。这些靶点都有相应的针对性药物，既有进口又有国产的，因此肺部肿瘤如果通过精确诊断，就能够发现精准治疗的位点，提供更有效的精准治疗，对晚期不能开刀的患者变成慢性病奠定更好的基础。因此，在靶向治疗领域，我们取得了比较大的进步。
我们在免疫治疗领域也有了极大的进步，它改变了驱动基因阴性这类患者预后差的结果。驱动基因阴性有几种类型，包括PDL1高表达、PDL1中低表达和阴性表达这三种类型，在这三种类型中免疫治疗都发挥了巨大的作用。对于PDL1高表达的患者，目前以免疫治疗为主的治疗策略，5年生存期已经提高到近30%；对于PDL1中低表达的患者，通过免疫+化疗，5年生存率也达到了20%，这是了不起的进步。因此，驱动基因阴性的免疫+化疗已经成为目前的标准治疗，我们也期待免疫将来能够发挥更重要的作用。当然，产生耐药是必然的客观规律，对于靶向耐药问题，最近几年有了免疫+化疗来克服靶向耐药的一些最新的研究，也为我们提供了新的治疗选项。在免疫耐药问题中又有一些新剂型，包括双抗、ADC药物、新型CART细胞、细胞因子等，也取得了初步的成效。
总的来说，回顾过去一年我们在肺癌领域里，无论是免疫治疗、靶向治疗以及抗血管免疫治疗领域，都取得了非常大的进步，非常期待这些进步能够进一步改变临床实践，使更多肺癌患者延长生存并有尊严地生存。有生活质量的生存，是我们本次大会最主要的亮点。
本次会议年终盘点篇章，从非小细胞肺癌一线早期以及围手术期等角度全面介绍了免疫治疗的进展，能否请您为我们介绍一下免疫联合治疗的研究进展，以及免疫联合治疗人群该如何选择？
韩宝惠教授：现在免疫治疗从驱动基因阴性逐渐向驱动基因阳性耐药发展，所以发展空间非常大。从过去的二线治疗走到一线，从过去单药走到现在联合治疗，而联合治疗但不单纯是联合化疗，也可以免疫联合免疫，如CLTA4联合PD1或者是PDL1；也可以联合抗血管，如雷莫芦单抗联合厄洛替尼也取得非常好的效果。
另外一个趋势是免疫治疗关口前移，移到围术期、局部晚期，通过免疫联合化疗、免疫联合抗血管，使肿瘤降期，使过去难以手术的变成可手术的，过去手术效果不好的变成手术效果好的。因此，在局部晚期，很多研究经过免疫+化疗，术前再进行开刀， pCR率，即病理学完全缓解的比例高达24%，这也是一个非常大的突破。以上这些说明，免疫和靶向治疗可能有所区别，即免疫治疗在局部晚期肿瘤负荷比较低的这种相对早的肿瘤患者当中，免疫抑制更加少，免疫治疗发挥的作用可能比晚期大，因此局部晚期pCR率更高。当然针对这个结果还需要做进一步的研究。
在术后辅助治疗领域里，免疫治疗又有了几个临床阳性的结果。如IMpower010研究采用的是术后化疗之后再用Atezolizumab进行术后的免疫治疗，取得了非常好的效果；而091的研究在术后使用K药进行免疫治疗，也取得了阳性的结果。因此将来对于驱动基因阴性的患者可采用免疫为主的术后辅助治疗，当然，前提是需要找准那些患者需要免疫治疗，哪些患者对免疫治疗有反应，这属于精准的免疫治疗，所以将来探索的空间较大。
在免疫联合治疗中，双免联合治疗是目前可以选择的一种新型治疗策略，您是如何看待PD1抑制剂联合CTLA4抑制剂的联合和双抗药物的呢？
韩宝惠教授：双免联合治疗也是联合治疗的一种策略，双免治疗在国际上比较有名的研究是CheckMate-227研究，联合的是PD1+伊匹木CTLA4，结果和单纯化疗相比，要优于化疗，但是它和免疫+化疗相比，可能显示不出太大的优势。也就是说，在联合治疗领域里除了免疫+化疗是一种比较好的选项外，免疫联合免疫也是一种可以选的治疗策略，它的疗效和免疫联合化疗是相当的。但是对于不适合联合化疗的人群来讲，也不失为一种很好的选项。
现在也有一些剂型把CTLA4和PD1、PDL1做成双抗，而且在临床上一期和二期临床研究获得了阳性的初步结果，如女性宫颈癌的双抗卡度尼利，即CTLA4加上PD1双抗获得了我国的批准，取得了阳性的结果，值得祝贺。当然，其他联合是不是有效，需要经过随机对照多中心临床研究来拿出循证医学的证据。
最后一个问题关于小细胞肺癌。IMpower133和Caspian研究改变了小细胞肺癌的治疗格局，突破了既往一年小细胞肺癌OS的天花板，维持治疗和二线治疗的探索，是目前小细胞肺癌现在方向之一。贵团队目前正在进行这方面的研究，请您为我们介绍一下小细胞肺癌维持治疗和二线治疗的进展及目前的研究方向。
韩宝惠教授：小细胞肺癌过去属于难治型，是属于化疗时代的一个经典的治疗策略。EC、EP方案已经用了40多年，目前仍然是主流的治疗。最近几年在EC方案化疗基础上加上PDL1，如泰圣奇（Atezolizumab）、德瓦鲁单抗，超越了单纯化疗的疗效，PFS提高不明显，但OS超过了一年，达到了12.3个月到12.5个月，也是一大进步。
因此无论是美国NCCN治疗指南还是华医学会肺癌诊疗指南，都推荐把免疫+化疗作为小细胞肺癌一线标准治疗。其OS虽然达到了12.3到12.5个月，但是和非小细胞肺癌相比还有巨大的提高的空间，远远满足不了临床的需求，达不到病人的希望，因此我们也想解决免疫治疗如何维持长期疗效的问题。所以我们最近也开展了在IMpower133和Caspian研究的基础上，比如一线免疫+化疗在维持治疗阶段过去是单纯免疫，我们再加上一个抗血管药物，如安罗替尼，再进行长线的维持。目前入组基本结束，和对照组相比，有比较好的一个预期，最终的结果在明年的国际会议上报道。另外一个是强化版的IMpower133的治疗模式，在化疗EC方案加上PDL1，再加上一个抗血管药物，在一线就四联治疗，即免疫抗血管+铂二联，维持是用抗血管+大分子贝伐单抗进行长线维持，此研究是和日本同行共同开展的临床研究，我作为主PI，研究已经入组接近尾声，还有10余例入组完成。
因疫情关系，可能日本同行入组的相对慢一些，大部分是由中国患者提供的数据。从目前来讲也值得期待，所以这两个研究为我们后续在IMpower133和Caspian基础上能够进一步提供新的数据和证据。在二线治疗，我们也有布局，刚才提到的双抗CTLA4+PD1，卡利尼度，是国家批准的双抗，我们计划用它来克服PD1、PDL1一线治疗失败以后的小细胞肺癌，看其是否能改变耐药机制，是否能克服目前在小细胞肺癌生存期比较短的劣势。当然，还有其他一些探索，如安罗替尼联合TQB2450等，也是一种新的尝试，我们也期待这些研究能够在将来对二线治疗也提供更好的循证医学证据，提供新的治疗策略。
钟润波教授专访
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 副主任医师，医学博士，硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青委 副主任委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 常委
亚太医学生物免疫学会肿瘤学会 委员兼秘书
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会 委员兼秘书
上海市医学会呼吸病学专科分会 青委委员
上海市医学会呼吸肺癌学组 委员
主要研究方向为肺癌生物免疫治疗
长期从事呼吸内科及胸部肿瘤疾病的诊断和治疗工作，参编肺部肿瘤生物免疫靶向治疗、血管靶向治疗、超声内镜技术等多部著作
以第一负责人承担国自然科学基金1项，上海市科委项目2项。以第一作者在国内外杂志发表相关论文二十余篇
尊敬的钟润波教授你好，感谢您接受肿瘤资讯的采访。能否请您谈一谈，少见突变的药物研发有何独特的规律？
钟润波教授：提到少见突变药物研发的独特规律，是我们对不同突变的关注度有所不同。对于常见突变，例如中国人群里腺癌患者EGFR突变比例比较高，以往我们进行了很多研究，因此也有很多临床实验和药物取得了很好的治疗效果。但对于一些不常见的靶点，例如ROS、MET，以往我们对这部分突变的患者关注度不太高。目前对一些常见靶点有很多的治疗方法取得比较好的治疗效果后，大家会把关注点放在以往有所忽略的靶点。
对于少见突变靶点的药物研发，这些年我们也有了非常大的突破。例如，我们对患者诊断肺部肿瘤的时候需要进行较精准的基因检测，以往只进行两到三个靶点的检测，可能会把这一部分少见突变遗漏，自然就无法对这部分患者进行精准治疗。对于一些晚期的非小细胞肺癌患者，特别是一些腺癌的患者，其出现基因突变的比例较高。在初始诊断时我们建议对这部分患者进行较精准的二代测序，尽可能把现在药物可及的靶点进行检测，从而针对这些靶点进行相应的治疗。例如少见的RET融合，发生率比较低，只有1%到2%，但是基于中国患者比较庞大的非小细胞肺癌的患者基数，RET融合人数并不少。对此我国有一些获批的靶向药物，包括RET融合突变、BRAF V600突变等少见突变，若不进行检测，我们通常采用的治疗还是化疗+免疫治疗，患者的生存时间并不理想，但加上靶向治疗后，患者生存时间得到进一步延长，生活质量得到提高。因此，对于少见突变患者的治疗，最主要的一点是在初诊时对这部分患者进行更精准的检测，从而进行更合适的治疗。
随着分子生物学检测技术的发展及检测理念的提升，医生根据患者的驱动基因突变情况，划分为不同的分子亚型，基于个体化精准靶向治疗，肺癌患者的生存时间有了长足的进步。间变性淋巴瘤激酶作为晚期非小细胞肺癌非常重要的治疗靶点，能否请您结合ALK突变诊疗最新进展谈谈目前ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗的现状以及未来该如何进一步优化？
钟润波教授：ALK融合在我国所有非小细胞肺癌，尤其是腺癌患者里所占比例大约在4%到7%，这个比例其实并不算低。我们将ALK融合称为“钻石”突变，最主要是因为这部分患者能够从靶向治疗里得到非常好的生存获益。
起初我们只有一代的靶向药物，如今对于ALK融合的非小细胞肺癌我们选择多了很多，还有二代和三代靶向药物，中位的生存时间比以往有了非常明显的提升。以往在使用一代药物时，这类患者疾病控制时间在一年左右，再加上化疗，这部分患者总生存时间很难超过两三年。现在有了两三代药物，我们发现对这类患者的生存时间是非常明显的提升，中位生存时间在5、6年以上；还有一些国外的回顾性分析发现，中位的生存时间可能在7、8年以上。
从疾病的控制时间上来看每一代靶向药都比上一代有所提升，对于ALK融合的非小细胞肺癌患者，是直接用二代还是三代药物，业内还有一些争议。但无论是两代还是三代药物，将其前线化，尽早使用，对于患者的生存改善较一代的药物都会有所提升。虽说ALK融合是比较少见的靶点，但是国家批准的药物也已经有五六个，各个药物治疗效果各不相同，有些药物可能对脑转移的效果较好，各个药物不良反应也各不相同，有些药物可能会出现肝功能损伤、皮疹或者是胃肠道反应，因此需要根据患者不同的身体状况及病情采取不同的治疗方法。总的来说，对ALK融合这类我们以往认为治疗手段比较少的突变，现在可选择的方法较之前广泛了许多。
您刚刚提到的ALK突变被称为“钻石”突变，但是耐药永远是靶向治疗难以回避的瓶颈，您认为ALK突变是否应和如免疫治疗等进行联合治疗呢？那未来靶免联合研究突破口会在哪里呢？
钟润波教授：这个问题大家关注度较高，我们已经看到中国人群中比较常见的EGFR突变的患者在靶向耐药以后有一些免疫治疗的尝试。但是对于EGFR突变患者，在靶向耐药以后免疫治疗究竟该怎么使用，大家也会有一些自己不同的观点，因为各个临床研究结果似乎不尽相同。单药的免疫治疗对EGFR突变耐药患者疗效似乎不是特别理想；化疗+免疫治疗对一部分患者有效，但疗效也未比传统的化疗有非常明显的改善；化疗联合免疫治疗+抗血管生成治疗对于EGFR突变耐药患者疾病控制时间有了非常明显的延长，但是最终的生存数据是否有非常明显的获益，目前还不是特别明确。
ALK阳性的非小细胞肺癌的肿瘤生物学特性与EGFR突变不太相同。从一些小样本的数据来看，ALK阳性的非小细胞肺癌患者在ALK-TKI靶向耐药后使用免疫治疗的效果似乎并不如EGFR突变患者那么明显。当然也有小部分患者又能够非常明显的从免疫治疗里获益，但具体究竟是哪部分患者能够在ALK-TKI耐药后能够从免疫治疗里面获益，现在还不是特别明确。
对于ALK融合的非小细胞肺癌在TKI耐药后，原则上我们对这类患者建议进行再活检，确定耐药的原因，是否出现了ALK激酶的突变。无论是发生的是什么突变，如果能够通过其他的ALK-TKI克服空间位向上的障碍，能够比较好地和突变基因的活性中心结合，可对ALK融合引起下游肿瘤细胞的发生发展起到比较好的预示作用。所以从原则上讲，ALK-TKI耐药以后若确定还是ALK激酶区突变，我们建议换用其他的一些ALK的靶向药物。当然有些患者并没有发现ALK激酶区的突变，对此类患者使用靶向药物疗效并不明确，免疫治疗可能是可以作为一个尝试的方式，但是此类患者的比例较低，目前还没有大样本的数据。
参考EGFR阳性的非小细胞肺癌在靶向耐药的数据，我们认为对于ALK阳性的非小细胞肺癌在靶向耐药以后若要尝试免疫治疗的话，可以加抗血管生成药物治疗，比如说加贝伐株单抗，加安罗替尼，对于患者带来疾病改善的几率可能会大一些。
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