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实体瘤100%疾病控制率的CAR-T疗法；12周内减重近15%的减肥疗法... | 一周盘点

2022年12月07日

▎药明康德内容团队编辑

本期看点

1. Allogene Therapeutics公司公布3项CAR-T细胞疗法的早期临床新数据，结果亮眼。

2. 安进潜在“first-in-class”的双特异性分子药物AMG 133早期临床数据亮眼，帮助肥胖患者在12周内减重近15%。

3. 人工智能（AI）设计的高选择性A_2A受体拮抗剂EXS-21546获欧盟批准展开1/2期临床试验。

药明康德内容团队整理

ALLO-501A：公布1期临床试验的新数据

Allogene Therapeutics公司公布了其在研“现货型”CAR-T疗法ALLO-501A的1期临床试验的新数据。ALL-501A是一种经基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T产品。ALLO-501A通过TALEN基因编辑技术破坏TRAC与CD52基因，以减少移植物抗宿主疾病（GvHD）产生的风险。此外，ALL-501A所经历的基因工程改造也让病患得以使用ALLO-647进行辅助治疗。ALLO-647是一种抗CD52的单克隆抗体，可以协助病患进行选择性与暂时性的宿主淋巴细胞清除，以在病患体内建立一个更有利于ALL-501A细胞生长的免疫环境。今年6月，美国FDA授予ALL-501A再生医学先进疗法认定（RMAT），用于治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤。

截至2022年10月25日，使用单剂量ALL-501A联用FCA90淋巴细胞去除方案（氟达拉滨/环磷酰胺/90 mg ALLO-647）的复发性/难治性大B细胞淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）为67%，完全缓解（CR）率为58%，6个月和12个月的CR率均为50%，持续缓解时间最长的已超过26个月。安全性方面，未观察到剂量限制毒性（DLT），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病。

ALLO-715：公布1期临床试验的新数据

Allogene Therapeutics公司公布了其靶向BCMA的现货型CAR-T细胞疗法ALLO-715的1期临床试验的新数据。截至2022年10月11日，单次输注3.2亿CAR-T细胞治疗联用FCA60淋巴细胞去除方案（氟达拉滨/环磷酰胺/60mgALLO-647）的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的ORR为67%，其中42%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR+）以上的缓解，100%的VGPR+患者为微小残留病（MRD）阴性。患者的中位缓解持续时间为9.2个月，持续缓解时间最长的为24个月。安全性方面，未观察到DLT或GvHD。

ALLO-316：公布1期临床试验的新数据

Allogene Therapeutics公司公布了其靶向CD70的CAR-T细胞疗法ALLO-316的1期临床试验的新数据。截至2022年11月17日，单次输注ALLO-316在表达CD70的肾细胞癌（RCC）中显示出明显的抗肿瘤活性，随着时间的推移缓解持续加深。在CD70阳性的RCC患者中，疾病控制率（DCR）100%，9例中有3例为部分缓解（PR）。

AMG 133：公布1期临床试验数据

安进（Amgen）公布了其创新在研双特异性分子药物AMG 133的最新临床1期数据。AMG 133是一款潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物（antibody-peptide conjugate），能够激活胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）并抑制胃抑制肽受体（GIPR）。激活GLP-1R可延缓胃排空和抑制食欲，进而达到减重的效果。另一方面，许多遗传流行病学研究显示，不同种族背景人的体重指数（BMI）的下降皆与GIPR表达量低有关。

初步数据分析显示，肥胖患者在经过12周低或高剂量AMG 133的治疗后，体重与基线相较，分别减少了7.2%与14.5%，且病患在停止治疗后，减肥效果仍然很大程度上得到维持。此积极数据促使安进于明年初启动临床2期试验。

EXS-21546：临床试验申请（CTA）获得欧盟批准

EXS-21546是AI驱动的医药技术公司Exscientia联合开发的高选择性A_2A受体拮抗剂。该候选分子也是首批进入临床的AI设计的药物之一。一些肿瘤会产生高水平的腺苷，它会结合并激活免疫细胞上的A_2A受体，从而抑制免疫系统的抗肿瘤活性。EXS-21546能够抑制高浓度腺苷激活A_2A受体的能力，从而促进免疫细胞的抗肿瘤活性。

2022年6月，Exscientia报告了一项EXS-21546在健康受试者研究中的顶线数据，证实了Exscientia的效力、高受体选择性以及预期的低大脑暴露——没有报告中枢神经系统不良事件。此次CTA获得欧盟批准后，Exscientia将在欧洲开展EXS-21546的1/2期试验，计划招募约110例免疫治疗复发/难治性RCC和NSCLC患者，以评估该候选分子的安全性、有效性、药代动力学和药效学。

OPGx-001：IND申请获得FDA许可

OPGx-001是Opus Genetics公司开发的基因疗法，用于治疗由LCA5基因双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙（LCA）。LCA是一类遗传性视网膜退化疾病，它是遗传性儿童失明最常见的原因。目前，对于LCA5突变相关视力丧失的患者，尚无批准的治疗方法。OPGx-001利用腺相关病毒8（AAV8）载体，可将功能性的LCA5基因精确递送至视网膜感光细胞。临床前研究表明，在动物和人类的诱导多能干细胞（iPSC）模型中，已经证明在疾病严重程度达到峰值之前给予OPGx-001能够保留视网膜的结构和视觉功能。

SPVN06：IND申请获得FDA许可

SPVN06是SparingVision公司开发的用于治疗视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa）的基因疗法。SPVN06能够通过单一视网膜下注射，递送表达RdCVF与RdCVFL神经营养因子至视网膜色素上皮层。这两种神经营养因子由在正常情况下的感光细胞所制造，为NXNL1基因表达的两种不同异形体。SPVN06预计能够提供长效的神经保护作用，以避免中重度视网膜色素变性患者的疾病进展。根据此前的新闻稿，此疗法亦具潜力治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）。

Allocetra：IND申请获得FDA许可

Allocetra是Enlivex Therapeutics公司正在开发的一种通用的现货型细胞疗法，旨在将巨噬细胞重新编程为稳态状态。将非稳态的巨噬细胞重编程为稳态状态对于重新平衡免疫系统和解决危及生命的疾病至关重要。在临床前研究中，使用Allocetra联用免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂）使患有卵巢癌的小鼠及患有腹膜间皮瘤的小鼠获得了具有统计学意义的生存获益。

MEM-288：公布1期临床试验数据

Memgen公司公布了其溶瘤病毒疗法MEM-288用于治疗免疫检查点抑制剂难治性实体肿瘤患者的首个临床数据。MEM-288是一种经过独特的工程设计，可表达两种免疫调节剂（CD40配体和干扰素β）的腺病毒，旨在选择性地靶向癌细胞并增强抗肿瘤免疫反应。

此次公布的数据显示，在MEM-288给药后观察到全身免疫的激活。MEM-288在7例先前接受过多线治疗（包括一线或多线免疫检查点抑制剂治疗）的患者中耐受性良好，未观察到DLT。7例患者包括6例非小细胞肺癌（NSCLC）患者和1例胰腺癌患者。5例NSCLC患者中有2例出现了“远端效应”，即未注射溶瘤病毒的远端肿瘤也可评估RECIST反应。1例NSCLC患者在MEM-288治疗和多西他赛和雷莫西尤单抗（ramucirumab）的后续治疗后实现了CR。

PYX-201：IND申请获得FDA许可

PYX-201是Pyxis Oncology开发的潜在“first-in-class”的非内化抗体偶联药物。PYX-201靶向纤连蛋白B结构域（EDB-fibronectin）。纤连蛋白B结构域是肿瘤细胞外基质的关键成分，在多种实体瘤中高度表达，在大多数正常成人的组织中极少表达。在NSCLC和胰腺癌的人源肿瘤异种移植（PDX）模型研究中，PYX-201与目标蛋白结合后会在酶促反应下释放出具有高细胞渗透性的有效载荷auristatin，能够直接攻击癌细胞和形成支持性肿瘤基础结构的其他组成部分。Auristin能够通过诱导免疫原性细胞死亡和树突状细胞成熟而引发抗肿瘤免疫反应。虽然PYX-201的作用主要是由于其非内化活性产生的，但也有一定的可能被内化，从而进一步增强其抗肿瘤活性。此次IND申请获得FDA许可后，将启动1期临床试验，探索PYX-201在乳腺癌、头颈癌、肺癌和甲状腺癌中的疗效。

AL101：公布1期临床试验数据

Alector公司公布了其潜在“first-in-class”，靶向sortilin受体蛋白的单克隆抗体AL101用于治疗神经退行性疾病的首次人体1期临床研究的结果。在人类和小鼠的遗传学研究中发现，sortilin是颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）的主要负调节因子，可以介导PGRN蛋白的降解。AL101旨在通过阻断sortilin受体以增加PGRN水平，具有治疗神经退行性疾病的潜力。此次针对健康受试者开展的研究结果显示，AL101的耐受性良好，并能增加血浆和脑脊液（CSF）中的PGRN水平，支持在慢性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）中的多种给药方案的开发。

PYX-106：IND申请获得FDA许可

PYX-106是Pyxis Oncology开发的一种高亲和力的全人源抗Siglec-15（S15）单抗，拟开发用于治疗多种实体瘤，包括膀胱癌、胆管癌、结直肠癌和肾癌。它通过靶向M2巨噬细胞、S15诱导的骨髓细胞和S15阳性肿瘤，来阻断S15引起的免疫抑制。Siglec-15的表达与免疫肿瘤学中最常见的靶标之一PD-1不重叠，支持其单独使用以及与当前免疫疗法联合使用的潜在用途。在临床前研究中，PYX-106已显示出广泛的免疫激活作用，并具有强大的结合亲和力。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Immuneering Announces First Patient Dosed in its Phase 1/2a Clinical Trial of IMM-1-104 in Advanced Solid Tumors with RAS Mutations. Retrieved November 28, 2022, from https://ir.immuneering.com/news-releases/news-release-details/immuneering-announces-first-patient-dosed-its-phase-12a-clinical

[2] Enlivex Receives Allocetra IND Clearance From The U.S. Food And Drug Administration For Treatment Of Patients with Advanced Solid Malignancies. Retrieved November 28, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/11/28/2563110/0/en/Enlivex-Receives-Allocetra-IND-Clearance-From-The-U-S-Food-And-Drug-Administration-For-Treatment-Of-Patients-with-Advanced-Solid-Malignancies.html

[3] Exscientia Receives First CTA Approval to Initiate IGNITE-AI, a Phase 1/2 Trial of EXS-21546 in Patients with Advanced Solid Tumours. Retrieved November 28, 2022, from https://investors.exscientia.ai/press-releases/press-release-details/2022/Exscientia-Receives-First-CTA-Approval-to-Initiate-IGNITE-AI-a-Phase-12-Trial-of-EXS-21546-in-Patients-with-Advanced-Solid-Tumours/default.aspx

[4] Alector Presents Results from First-in-Human Phase 1 Study of AL101 for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Retrieved November 29, 2022, from https://investors.alector.com/news-releases/news-release-details/alector-presents-results-first-human-phase-1-study-al101

[5] Autobahn Therapeutics Announces Initiation of a Phase 1 Clinical Trial of ABX-002 for the Treatment for Major Depressive Disorder. Retrieved November 29, 2022, from https://autobahntx.com/news/autobahn-therapeutics-announces-initiation-of-a-phase-1-clinical-trial-of-abx-002-for-the-treatment-for-major-depressive-disorder/

[6] Tyra Biosciences Initiates SURF301 Phase 1/2 Clinical Study and Doses First Patient with TYRA-300. Retrieved November 29, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/tyra-biosciences-initiates-surf301-phase-12-clinical-study-and-doses-first-patient-with-tyra-300-301688480.html

[7] Allogene Therapeutics R&D Showcase Features Hematologic and Solid Tumor Advances Across its AlloCAR T™ Platform. Retrieved November 29, 2022, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-rd-showcase-features-hematologic-and-solid

[8] Clarametyx Initiates Phase 1 Study of Immune-enabling Antibody Therapy CMTX-101 Against Community-acquired Bacterial Pneumonia. Retrieved November 30, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20221130005216/en

[9] Nectin Therapeutics Announces Extended Series A Financing to Over $25M and Initiation of Patient Dosing in Phase 1 Clinical Trial of NTX1088, First-in-Class Anti-PVR Targeted Immunotherapy for Treatment of Patients with Advanced Solid Tumors. Retrieved November 30, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nectin-therapeutics-announces-extended-series-a-financing-to-over-25m-and-initiation-of-patient-dosing-in-phase-1-clinical-trial-of-ntx1088-first-in-class-anti-pvr-targeted-immunotherapy-for-treatment-of-patients-with-advanced-s-301690195.html

[10] Imago BioSciences Announces First Participant Dosed in Investigator-Sponsored Phase 1 Study of Bomedemstat in Combination with Venetoclax in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Retrieved November 30, 2022, from https://ir.imagobio.com/news-releases/news-release-details/imago-biosciences-announces-first-participant-dosed-0

[11] TransCode Therapeutics Announces eIND Submission to US FDA for Planned First-in-Human Clinical Trial in Patients with Advanced Solid Tumors. Retrieved November 30, 2022, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/11/30/2564812/0/en/TransCode-Therapeutics-Announces-eIND-Submission-to-US-FDA-for-Planned-First-in-Human-Clinical-Trial-in-Patients-with-Advanced-Solid-Tumors.html

[12] Dianthus Therapeutics Announces First Participant Dosed in Phase 1 Trial of DNTH103, a Selective Inhibitor of the Classical Complement Pathway. Retrieved November 30, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/dianthus-therapeutics-announces-first-participant-dosed-in-phase-1-trial-of-dnth103-a-selective-inhibitor-of-the-classical-complement-pathway-301689461.html

[13] Memgen Reports Results From Its First-In-Human Clinical Trial of MEM-288 in Solid Tumors Refractory to Checkpoint Inhibitors at SITC 2022. Retrieved November 30, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20221130005841/en/Memgen-Reports-Results-From-Its-First-In-Human-Clinical-Trial-of-MEM-288-in-Solid-Tumors-Refractory-to-Checkpoint-Inhibitors-at-SITC-2022

[14] SparingVision s lead asset SPVN06 clears IND application in the US for the treatment of retinitis pigmentosa. Retrieved December 1, 2022, from https://sparingvision.com/sparingvision-lead-asset-spvn06-clears-ind-application-in-the-us-for-the-treatment-of-retinitis-pigmentosa/

[15] Pyxis Oncology Announces FDA Clearance of Two IND Applications. Retrieved December 1, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/12/01/2565733/0/en/Pyxis-Oncology-Announces-FDA-Clearance-of-Two-IND-Applications.html

[16] AMGEN PRESENTS NEW AMG 133 PHASE 1 CLINICAL DATA AT WCIRDC 2022. Retrieved December 1, 2022 from https://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-presents-new-amg-133-phase-1-clinical-data-wcirdc-2022

[17] Opus Genetics Receives FDA Clearance of IND Application for OPGx-001, a Gene Therapy Candidate Intended for the Treatment of Rare Inherited Retinal Disease LCA5. Retrieved December 1, 2022 from https://opusgtx.com/companynews/opus-genetics-receives-fda-clearance-of-ind-application-for-opgx-001-a-gene-therapy-candidate-intended-for-the-treatment-of-rare-inherited-retinal-disease-lca5/

[18] Compass Therapeutics Announces First Patient Dosed in the Phase 1b CTX-471 Combination Trial with KEYTRUDA® (pembrolizumab). Retrieved December 1, 2022 from https://investors.compasstherapeutics.com/news-releases/news-release-details/compass-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-1b-ctx

[19] Bluejay Therapeutics Received Regulatory Clearance to Initiate Clinical Studies of BJT-778 for Treatment of Chronic Hepatitis B and Chronic Hepatitis D. Retrieved December 1, 2022 from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/12/01/2565971/0/en/Bluejay-Therapeutics-Received-Regulatory-Clearance-to-Initiate-Clinical-Studies-of-BJT-778-for-Treatment-of-Chronic-Hepatitis-B-and-Chronic-Hepatitis-D.html

[20] Qurient Announces Dosing of First Patient in Q901 Phase 1/2 Clinical Study for the Treatment of Patients with Solid Tumors. Retrieved December 1, 2022 from https://www.businesswire.com/news/home/20221123005365/en/Qurient-Announces-Dosing-of-First-Patient-in-Q901-Phase-12-Clinical-Study-for-the-Treatment-of-Patients-with-Solid-Tumors

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
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