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2022年AACR胰腺癌专题会议：糖和血清素等新靶点

2022年12月01日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst 》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

胰腺癌因其肿瘤微环境密度大、没有明确的症状、突变的基因难以靶向等因素而特别难以治疗。根据联邦统计数据，预计2022年将有近5万人死于胰腺癌，患者的五年相对存活率仅为11.5%。

美国癌症研究协会（AACR）每年都会召集资深和年轻科学家共同探讨胰腺癌研究的最新进展，旨在改善胰腺癌患者的治疗方法，这种疾病预后不容乐观。今年，AACR胰腺癌专题会议于9月13-16日在波士顿举行，在前两次在线会议后，今年为庆祝其10周年纪念，恢复了线下会议。
会议以两个主旨报告开始——一位主讲人是胰腺癌领域公认的先驱，另一位是对该领域做出重大贡献的年轻“新星”。新星Avery Posey Jr.博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的药理学助理教授，他论述了肿瘤细胞如何截短蛋白质上的碳水化合物标签，以及这些缩短的标签如何作为胰腺癌治疗的新靶点。
纽约大学格罗斯曼医学院的执行副总裁兼学术副院长兼首席科学官Dafna Bar-Sagi博士（美国癌症研究协会会士）做了另一个主旨报告，她解释了肿瘤所处的背景环境为何不只在细胞水平，还在于个体的社会和文化环境。她表示，有望通过靶向肿瘤与其环境中不同元素的相互作用这种方式来抑制肿瘤生长和发展。

免疫治疗的新靶点

许多科学家在突变的基因或异常表达的蛋白质中寻找胰腺癌的治疗靶点，而Posey则采取了不同的方法。
在他的主旨报告中，Posey解释了糖基化[即在蛋白质和脂质上添加特定的碳水化合物（糖）标签]在包括胰腺癌在内的许多癌症中是如何失调的。糖基化对许多蛋白质的正常功能很重要，但在癌症中，糖标签往往被截短了。
Posey发现，当胰腺癌细胞被迫表达一种常见的截短糖标签（称为Tn）时，它们在体外实验中增殖和迁移更快，注射到小鼠体内也会形成更大的肿瘤。

Avery Posey Jr.博士

这些标签的缩短分支也改变了蛋白质表面的外观，这可以成为定向治疗的一个肿瘤特异性靶点。

Posey说：“这些碳水化合物在肿瘤中有明显的表达，而在健康组织中却没有。”“这些是在癌症中发现的常见抗原，考虑把它们用于免疫靶向意义重大。”
Posey及其同事特别想要研究使用截短的糖标签作为嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的靶点，该疗法对患者的T细胞进行改造，使其攻击表达某种抗原的肿瘤细胞。虽然这项技术在治疗某些血液癌症方面取得了成功，但若想要靶向实体瘤，却面临更多的难题。选定的靶点不仅必须在细胞表面表达，而且它必须只在肿瘤细胞上表达，以避免健康的组织受到损伤。
Posey及其同事研发了靶向具有Tn标签的粘蛋白1（MUC1）的CAR-T细胞，MUC1是一种细胞表面蛋白，通常在包括胰腺癌在内的几种实体肿瘤中过度表达。在临床前研究中，抗Tn-MUC1的CAR-T细胞在体外与人乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞系反应，在小鼠体内抑制胰腺癌细胞异种移植物的生长，并延长肿瘤异种移植小鼠的生存期。这些数据推动了一项I期临床试验的开展，该试验对实体瘤患者中抗Tn-MUC1的CAR-T细胞进行检测。

Posey也一直在研究Tn标签形式的纤连蛋白，这是一种细胞表面蛋白，携带信号进出肿瘤微环境，是CAR-T疗法的潜在靶点。这项工作从前列腺癌着手，Posey及其同事发现抗Tn-纤连蛋白的CAR-T细胞对癌细胞产生反应，而对良性的前列腺细胞没有反应。这种经改造的细胞还缩小了小鼠体内既有肿瘤异种移植物的尺寸，并显著改变了细胞外基质的结构。

Posey希望他的工作能推动临床上研发出针对难治性癌症（比如B淋巴细胞白血病，针对该病已有CAR-T细胞疗法）的新型靶向疗法。Posey认为，靶向具有修饰糖标签的蛋白质可以通过避免健康B细胞的耗竭来降低治疗毒性。

从细胞到患者层面的免疫调节

虽然CAR-T细胞疗法等治疗方法依赖免疫细胞与癌细胞之间的直接相互作用，但肿瘤所处的环境远远超出其邻近区域。Bar-Sagi解释说，所有肿瘤都有几个势力范围，从它们的微环境到它们所在的器官，再到患者生活的背景环境。
她说：“肿瘤具有生态系统的特性，在该生态系统中肿瘤细胞的适应性通过与其环境的相互作用而不断形成和优化。”“这种环境是在多个层面上的，每个层面提供不同的情境决定因素，这些因素可以通过跨层面的相互作用而被动改变。”

Dafna Bar-Sagi博士，美国癌症研究协会会士

Bar-Sagi的大部分工作集中在肿瘤和免疫系统之间的相互作用方面，她表示，肿瘤环境的许多层面发生的事件可以改变这种相互作用。她的第一个例子是关于最小的势力范围，或者说是关于肿瘤和免疫细胞之间的直接信号传递的。

Bar-Sagi及其同事观察到，胰腺肿瘤细胞分泌的细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）参与几个级联反应，这些级联反应抑制了T细胞的抗肿瘤活性。癌细胞通过改善Toll样受体4（TLR4，IL-1β的上游调节因子)进入膜的能力来上调IL-1β的基因表达。癌细胞还利用一种称为炎性小体的复合物将IL1-β前体转化为活性IL-1β，这刺激了促进肿瘤的免疫细胞如巨噬细胞和髓源性抑制细胞，这些细胞会促进T细胞耗竭。
Bar-Sagi说，通过理解这些过程，可以发现IL-1β本身以外的治疗靶点。例如，研究人员可以尝试靶向TLR4、炎性小体或T细胞耗竭的介质。
深入研究复杂的分子机制也有助于Bar-Sagi及其同事理解转移到肝脏的胰腺癌细胞和转移到肺的胰腺癌细胞之间的差异。动物模型研究表明，来源于肺转移灶的细胞不能有效地存在于肝脏中，反之亦然。
研究人员发现，与嗜肝细胞相比，嗜肺细胞的溶质载体家族6成员4（SLC6A4）的基因表达水平更高，SLC6A4负责将血清素转运到细胞中。在肺部，转移细胞与间质巨噬细胞共存，间质巨噬细胞是一种免疫细胞，已证实其可促进肿瘤生长。血清素可以抑制间质巨噬细胞的活性，两者在肺中的含量明显高于在肝中。Bar-Sagi指出，胰腺的肺转移灶中血清素的摄入量增加，使其耗尽微环境中的血清素，解除间质巨噬细胞上的制动，从而促进肿瘤发展。Bar-Sagi说，这表明血清素转运体的差异上调可能是细胞对肺部位点特异性选择压力的一种适应性反应。
最后，Bar-Sagi将话锋转到肿瘤所处环境的一个最广义的层面——人类患者的层面。一直有一种说法，有氧运动可以通过多种机制降低癌症风险，改善癌症患者的生活质量，甚至提高某些癌症的生存率。Bar-Sagi特别想研究运动是如何调节胰腺癌中的肿瘤-免疫相互作用的。
她和她的同事们发现，运动产生的肾上腺素有助于调动细胞毒性T细胞（包括表达IL-15受体的细胞）进入多种组织。由于IL-15信号可以激活T细胞，因此研究人员猜测，IL-15治疗在某种程度上可以说明运动对肿瘤生长的影响。
他们发现，IL-15治疗缩小了小鼠胰腺肿瘤，并增强了细胞毒性T细胞的肿瘤浸润。由于T细胞中免疫检查点蛋白程序性死亡受体-1（PD-1）的表达也增加了，因此与PD-1抑制剂联合用药进一步增强了抗肿瘤效果。
来自不同环境层面的信号综合影响肿瘤行为的方式可能错综复杂。Bar-Sagi说，对研究人员来说，在这些信号网络中找到规律至关重要，但必要时科学家也应该接受问题的复杂性。她引用阿尔伯特·爱因斯坦的话说，“事情应该力求简单，但不是越简单越好。”

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2022年12月01日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

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2022年12月01日

何洋

天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科

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