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2022年前列腺癌治疗领域已有多项重要研究公布结果，推动不同疾病阶段的治疗模式改变。本期专题特邀北京大学泌尿外科研究所所长周利群教授和副所长龚侃教授盘点转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗进展并展望未来探索方向。
专家简介
北京大学泌尿外科研究所所长
北京大学医学部泌尿外科学系主任
中国医师学会泌尿外科医师分会名誉会长，前任会长
中华医学会泌尿外科学分会常务委员
北京医学会泌尿外科学分会副主任委员等
主持国家及省部级基金多项，以第一完成人荣获国家及省部级奖项7项，主编专著6部，译著2部
北京大学泌尿外科研究所副所长
第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”
中国医促会泌尿外科分会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委
mHSPC年度盘点
近年来，mHSPC的标准治疗方案正在快速演变，不仅形成了早期强化治疗理念，也有新型药物迅速填补空白。2022年PEACE-1，ARASENS、ENZAMET和CHART研究数据的披露共同显示出持续挖掘mHSPC阶段临床需求的重要性，也为个体化和精准治疗奠定坚实的基础。
从研究数据看mHSPC治疗新格局
1. PEACE-1研究[1]：ADT+多西他赛+阿比特龙显著延长mHSPC患者rPFS和高瘤负荷患者OS
这是一项多中心、3期研究，旨在探索SOC（ADT±多西他赛）±阿比特龙±放疗在新诊断mHSPC患者的疗效与安全性。研究所采用的2×2析因设计提示阿比特龙疗效与局部放疗无关，故将两个阿比特龙合并进行分析。研究主要终点为rPFS和OS。结果显示，SOC联合阿比特龙显著延长mHSPC患者rPFS和OS。亚组分析中，ADT+多西他赛+阿比特龙可显著延长mHSPC患者rPFS以及高瘤负荷亚组OS，在低瘤负荷亚组中显示OS获益趋势。
PEACE-1研究三联治疗OS分析
2. ARASENS研究[2]：ADT+多西他赛+达罗他胺显著延长mHSPC患者OS
这是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照、3期研究，旨在评估ADT+多西他赛+达罗他胺用于治疗mHSPC患者的疗效与安全性。主要终点为OS，关键次要终点为至CRPC时间，至疼痛进展时间等。结果显示，ADT+多西他赛+达罗他胺相比ADT+多西他赛+安慰剂可降低32.5%的死亡风险，并延缓至CRPC时间和至疼痛进展时间。
ARASENS研究OS分析
3. ENZAMET研究[3]：ADT±多西他赛+恩扎卢胺显著降低mHSPC患者死亡风险，初诊M1、高瘤负荷患者更可能从三联治疗中实现OS获益
这是一项随机、开放标签、多中心、3期研究，旨在评估SOC（ADT±多西他赛）+恩扎卢胺治疗mHSPC的疗效与安全性。研究主要终点为OS，次要终点为PSA-PFS和临床PFS等。结果显示，相比非甾体抗雄药物（NSAA）+SOC，恩扎卢胺+SOC显著降低mHSPC患者30%的死亡风险且获益在各预设亚组中基本一致。OS探索性亚组分析显示，初诊M1、高瘤负荷患者更可能从此三联治疗中获益。
ENZAMET研究OS探索性亚组分析
4. CHART研究[4]：ADT+瑞维鲁胺显著延长高瘤mHSPC患者的rPFS和OS
这是一项国际多中心、随机、对照、开放标签、3期研究，旨在探索ADT+瑞维鲁胺 vs ADT+比卡鲁胺在高瘤负荷mHSPC的疗效和安全性。高瘤负荷的定义为≥4个骨转移（至少一个在脊柱或盆腔外）或内脏转移。研究主要终点为独立评估委员会（IRC）评估的rPFS和OS，次要终点为研究者评估的rPFS和安全性等。结果显示，相比比卡鲁胺，瑞维鲁胺联合ADT可显著降低高瘤mHSPC患者影像学进展或死亡风险达56%，显著降低全因死亡风险达42%。
CHART研究rPFS和OS分析
龚侃教授小结：
mHSPC是前列腺癌重要阶段，治疗目标是延长患者生存以及延缓疾病进入mCRPC阶段，其有效治疗对提高前列腺癌的总生存期意义深远。mHSPC标准治疗由以往单药转变为以ADT为基础联合化疗或新型内分泌治疗（NHA），但仍存在未满足的临床需求。ADT+NHA+多西他赛的三联方案可满足部分患者需求，但尚缺乏三联和ADT+NHA双联方案的对比研究数据。关于CHART研究，瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷患者的疗效与安全性已得到证实，也成为了高瘤负荷患者治疗新选择。mHSPC的异质性造成单一治疗手段获益有限，迫切需要不同的治疗方案来满足不同肿瘤负荷以及新诊断或复发患者的个体化需求以有效提高整体人群的获益。
mCRPC年度盘点
一、 PARP抑制剂联合新型内分泌治疗进展
多种基因组改变与晚期前列腺癌相关，其中HRR通路是mCRPC遗传异质性的重要组成部分。根据PROfound研究筛查阶段数据显示，约30%的mCRPC患者存在HRR突变[5, 6]。PARP抑制剂（PARPi）开启晚期前列腺癌精准治疗模式后，其与NHA的协同增效作用为面向全人群提供了理论基础。研究显示，奥拉帕利可协同增强NHA对AR信号通路的抑制，而NHA可通过诱发HRR突变表型对奥拉帕利增敏[7]。
HRR通路是mCRPC遗传异质性的重要组成部分
1. PROpel研究首次分析[8]：奥拉帕利联合阿比特龙显著延长mCRPC一线全人群rPFS，OS有获益趋势
这是一项前瞻性、多中心、随机对照、3期研究，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC患者的疗效和安全性。入组患者不考虑HRR突变状态，以1:1随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组或安慰剂联合阿比特龙治疗组。研究主要终点为研究者评估的rPFS，关键次要终点为OS等。结果显示，与安慰剂联合阿比特龙相比，无论HRR状态如何，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC显著延长患者rPFS，观察到OS获益趋势。
PROpel研究rPFS分析
2. PROpel研究标志物分析和结果更新[9]：更新结果提示在所有生物标志物亚组中，奥拉帕利联合阿比特龙可有效延长mCRPC一线患者rPFS
本研究通过肿瘤组织检测和ctDNA检测对患者HRR突变状态（HRRm）分类，并进行亚组分析。根据计划对OS和安全性数据进行更新。结果显示，HRRm患者在两组处于平衡。在所有生物标志物亚组中（nonHRRm组、HRRm组与BRCAm组），奥拉帕利联合阿比特龙均可有效延长rPFS。本次中期结果更新，rPFS与首次分析一致，OS继续保持改善趋势（成熟度40%；HR 0.83；95% CI：0.66~1.03）。奥拉帕利联合阿比特龙安全性和耐受性结果保持稳定。
PROpel研究rPFS亚组分析
3. RPOpel研究HRRm检测分析[10]：肿瘤组织与ctDNA检测在HRRm检测中表现出良好的一致性
组织检测是评估HRRm的主要参考依据，但由于获得足够的优质组织具有一定挑战，本研究也同时进行了ctDNA检测。结果显示，以组织检测为参考，两种检测的阳性一致率为80%，阴性一致率为87%。组织和ctDNA检测共确定了98%受试者的HRR状态。
PROpel研究组织和ctDNA检测一致性分析
4. MAGNITUDE研究首次分析[11]：尼拉帕利联合阿比特龙在BRCA1/2突变阳性和HRR BM+患者中显著改善rPFS
这是一项多中心、随机对照、3期研究，旨在评估尼拉帕利联合阿比特龙治疗HRR BM+/HRR BM- mCRPC患者的疗效和安全性。但因HRR BM-队列未能显示预期疗效，故提前终止该队列研究，仅对HRR BM+队列进行分析。结果显示，尼拉帕利联合阿比特龙在BRCA1/2突变阳性和HRR BM+患者中显著改善rPFS。
MAGNITUDE研究rPFS分析
5. MAGNITUDE研究单基因分析[12]：尼拉帕利联合阿比特龙可在BRCA以外的HRR突变人群中获益
此研究根据HRR功能基团提出了HRR-Fanconi组（BRIP1,FANCA和PALB2基因突变）和HRR相关组（携带CHEK2, HDAC2基因突变），并基于此分组对MAGNITUDE研究各基因突变亚组进行获益分析。结果显示，与BRCA突变类似，PALB2，CHEK2和HDAC2突变患者所有终点均改善。HRR-Fanconi （BRIP1, FANCA, PALB2）和HRR相关组(CHEK2，HDAC2) 所有终点均改善。但在CDK12突变患者中仅观察到ORR和至PSA进展时间改善，其他均无改善。
MAGNITUDE研究单基因分析
二、靶向核素治疗进展
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中高表达，基于其表达的高特异性，PSMA成为了前列腺癌诊断和治疗的重要靶点之一。2022年3月，FDA批准177Lu-PSMA-617靶向放射性配体疗法用于NHA和化疗经治的PSMA阳性mCRPC，国际学术会议上也有重要研究数据的更新。
PSMA是前列腺癌诊断与治疗共同靶点
1. TheraP研究3年OS更新[13]：177Lu-PSMA-617治疗经多西他赛进展的PSMA阳性mCRPC患者OS与卡巴他赛相似
这是一项随机、2期研究，旨在比较177Lu-PSMA-617和卡巴他赛在经多西他赛进展的mCRPC患者的疗效与安全性。经68Ga-PSMA-11和FDG PET/CT的中央评估，入组患者需满足任何一处PSMA SUVmax＞20以及无FDG+ PSMA-病灶。研究主要终点为PSA50缓解率，次要终点为OS、PFS、PSA-PFS、rPFS及安全性等。既往结果证实，177Lu-PSMA-617可显著降低PSA，延长PFS，AE发生率低[14]。3年OS更新数据显示，177Lu-PSMA-617和卡巴他赛具有相似的OS获益。
TheraP研究PSA50缓解率、PFS、ORR和安全性分析
TheraP研究OS分析
2. PRINCE研究数据更新[15]：177Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗可有效降低mCRPC患者PSA，联合治疗AE谱与单药一致
这是一项多中心、单臂、2期研究，旨在探索177Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗治疗PSMA高表达mCRPC患者的疗效和安全性。经68Ga-PSMA-11和FDG PET/CT筛选接受联合治疗的患者。研究主要终点为安全性和PSA50缓解率，次要终点包括PSA-PFS、rPFS和OS等。经中位随访16个月，PSA50缓解率为76%，联合治疗的AE谱与177Lu-PSMA-617和帕博利珠单抗单药数据一致。
PRINCE研究PSA50缓解率
3. RALU研究[16]：镭-223序贯177Lu-PSMA-617治疗mCRPC临床上可行且耐受性良好
本研究是一项真实世界研究，旨在回顾性分析镭-223序贯177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的安全性和疗效，同时评估不同序贯顺序（镭-223-化疗-Lu-PSMA vs 化疗-镭-223-Lu-PSMA）对疗效的影响。结果显示，任何级别治疗相关AE和3-4级AE发生率分别为79%和28%。Lu-PSMA治疗的总人群PSA50缓解率为42%，镭-223-化疗-Lu-PSMA为46%，化疗-镭-223-Lu-PSMA为36%。中位OS（首剂Lu-PSMA后）在总人群为13.2个月，镭-223-化疗-Lu-PSMA为12.0个月，化疗-镭-223-Lu-PSMA为14.0个月，在首剂镭-223后为33.4个月。镭-223和化疗顺序不改变177Lu-PSMA-617疗效，镭-223序贯177Lu-PSMA-617治疗mCRPC临床上可行且耐受性良好。
RALU研究OS分析
龚侃教授小结：
PARPi和NHA的协同抗肿瘤机制通过PROpel和MAGNITUDE两项3期研究得到验证。PROpel研究通过首次和二次中期分析证实了奥拉帕利联合阿比特龙可为mCRPC全人群带来获益，而MAGNITUDE研究则为尽早识别携带HRR或BRCA突变患者的重要性提供了证据。再结合PROpel研究HRRm检测结果，组织和ctDNA双检测可最大化明确HRRm状态，为遗传咨询、筛选不良预后患者以及制定治疗方案提供关键信息。
PSMA靶向治疗快速发展，研究已布局前列腺癌各疾病阶段。TheraP研究是首个对比177Lu-PSMA-617和卡巴他赛治疗经多西他赛治疗进展的mCRPC患者，经过中位3年的随访，两组OS无显著差异，为多西他赛经治患者提供了新选择。PRINCE研究中，177Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗治疗PSMA高表达mCRPC患者的有效性进一步证实了PSMA靶向治疗与免疫治疗的协同抗肿瘤作用。RALU研究通过真实世界数据探讨了镭-223、化疗和177Lu-PSMA-617治疗顺序对177Lu-PSMA-617的影响，结果提示先使用镭-223后序贯177Lu-PSMA-617有效，耐受性也较好。单药、联合以及序贯治疗更多数据的披露为PSMA靶向治疗在不同治疗模式下的应用奠定坚实基础。
周利群教授总结：
近年来，前列腺癌治疗格局不断变化，不仅有新型药物、新的联合治疗方案，也有药物在不同疾病阶段的新尝试。前列腺癌具有高度的分子异质性，未来发展需注重全程精准和精细化治疗。主要包含两方面，一方面通过生物标志物的表达筛选靶向治疗优势人群，另一方面通过结合病理、临床特征、既往治疗以及疾病阶段，为患者制定个体化治疗方案。精准和精细化治疗贯穿全程，为所有患者争取生存时间的延长和生活质量的改善。
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审批号：MI-OLA-0740-CN
过期日期：2023-12-01
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