首页 > 文章详情

推动临床试验回答重大问题，美国教授有哪些建议 | NEJM

2022年11月29日

来源：NEJM医学前沿

新冠疫情凸显了全球范围内临床试验能力不足，疫情的严重性和突发性让即使具有良好临床试验基础设施的国家疲于奔命，而其他具有重大社会意义且需要巨大资源的临床问题也难以在现有临床试验框架内得到有效解决。

来自哈佛医学院、杜克大学医学院等机构的专家在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文，建议对于一些重大临床问题打破常规，由国家等试验资助方对参与临床试验的医疗机构提供额外补偿，减轻医务人员负担，并呼吁评级机构和专业学会在评级中考虑医院在临床试验中的贡献。

功不唐捐——推动医疗系统参与嵌入式研究

Is Learning Worth the Trouble? — Improving Health Care System Participation in Embedded Research

Platt R, Simon GE, and Hernandez AF

N Engl J Med 2021; 385:5-7

尽管人们经常呼吁建立学习型医疗系统，更多地利用真实世界证据，但医学研究的步伐仍不够快，美国的临床试验能力也不足以解答重要问题。嵌入式实效性临床试验（ePCT）可产生真实世界证据，同时不存在观察性研究相关局限性，也不存在传统随机临床试验面临的时间长、成本高和普适性低等问题。此类试验被整合入常规治疗中，参与试验的是现有的临床医师，而非专门的研究人员，使用的也是常规收集的临床数据。

我们在美国国立卫生研究院（NIH）医疗系统研究合作实验室（Health Care Systems Research Collaboratory）协作中心的经验证明，对各种疾病开展创新性多中心ePCT是可行的。合作实验室的研究通常针对患者人数庞大的疾病，评估有望改善患者生活质量并在短期（1～3年）内显示益处的干预措施。大多数研究评估在常规治疗基础上加用的措施或治疗，如旨在预防院内感染的普遍去定植，或者旨在增加结直肠癌检测接受度的策略。许多研究采用整群随机法，即将诊所或医院作为整体进行随机分组。最理想的情况是所评估的治疗策略可以作为常规治疗的一部分而实施。

虽然NIH并未规定必须符合上述特征，但这些特征使ePCT对医疗系统更具吸引力和可行性，因为此类研究提供了可付诸行动的信息，而且参与研究的障碍相对小。如果研究结果与质量或安全性直接相关，医疗系统领导和临床医师会更愿意接受研究提出的各项限制。

然而，很多亟需临床试验评估的社会、公共卫生或社区关心的临床问题与医疗系统当前重点并非直接相关。此类试验通常比较各种药物、器械或其他疗法，涉及患者层面的随机化，并且需要获得知情同意。COVID-19疫情凸显出开展快速、高效试验的必要性。（利用现有医疗系统实施的）英国RECOVERY试验已经快速证明地塞米松对接受呼吸支持的COVID-19住院患者的益处，但美国仍在建立用于开展嵌入式多中心COVID-19治疗研究的平台。

除COVID-19，其他试验也有需求，如由NIH资助、旨在评估他汀类药物可否预防老年人痴呆的PREVENTABLE试验。以患者为中心的结局研究所（Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）决定资助关于2型糖尿病二线疗法的回顾性观察性研究，因为该研究所认为开展临床试验所需的资源阻碍了其可行性，上述情况凸显出提高临床试验能力的重要性。虽然此类研究的结果终将对临床医师和医疗系统有重要意义，但参与研究的动力很低，因为它们在成本、质量指标和患者医疗体验方面不能产生直接益处。

一个解决办法是发展强大的国家ePCT能力，从而产生指导患者、临床医师、医疗系统和监管机构决策的证据，以及应对紧急卫生危机，如COVID-19疫情和阿片类药物泛滥。然而，一个难题是如何增加医疗系统对个体随机化、效果比较试验（包括安慰剂对照试验）的参与度。这些试验通常涉及多个临床研究中心，而且可能非常急迫，如面对COVID-19疫情时。此类试验要取得成功，必须解决几个障碍，包括研究成本、缺少研究基础设施、临床医师和患者不愿参与研究，以及责任问题。

ePCT的成本包括直接成本和机会成本。例如，与护士和医师领导、一线临床医师及运营支持部门工作增多相关的成本。ePCT将利用医疗机构现有工作人员和程序，因此不论是否有补偿，医学研究都将与医院运营形成竞争关系。涉及医疗机构基础设施时，ePCT将需要在研究管理、临床信息学和研究药学方面具备研究专长、深度系统知识和技能的支持人员。

临床医师和患者可能会对需要随机化的临床研究特别警惕。临床医师不愿意告知患者许多医疗实践缺乏支持证据，这点可以理解，而且未经训练的临床医师也无法有效说明在没有确凿证据支持某一特定治疗方案的情况下随机化的益处。为保护患者和医护人员利益及自主权而对随机化实施的批准、说明、执行和监管程序目前构成了巨大障碍。目前已制定了与伦理监管和纳入多样化参与者相关的法规和指南，但在解读和执行方式方面，不同机构的研究项目实施步骤差异很大。

最后，声誉、竞争或财务责任可能使医护人员对参与研究犹豫不决。医院和医疗系统领导可能会担心与诉讼相关的财务风险，或者担心患者可能认为自己会在非自愿的情况下成为研究对象，进而避开该医疗系统。

我们建议采取“四管齐下”策略解决这些障碍。首先，研究资助方可以将与开展试验相关的额外成本补偿给医疗系统。上述补偿可为一线工作人员提供报酬，还可支持护士和医师领导团队，以及供应链、临床实验室、药房和其他运营部门。持续参与ePCT需要在领导和执行层面扩大工作人员队伍，以应对增加的工作量。这些成本应该大大低于由并行团队开展传统试验所需的成本。

其次，资助方可支持某些参与度高的医疗系统建设永久性临床试验设施。为传统上的边缘人群提供服务的医疗系统（如联邦认证的医疗中心）可能需要高于平均水平的支持力度才能建立必要架构并使其服务的群体参与其中。NIH、PCORI、食品药品管理局和公私合作伙伴关系是建立所需平台的合适领导者。形成的架构需要具备决策和沟通能力以及管理机制，这样才能满足患者、临床医师和参与试验的医疗机构的需求。这样的平台将优先开展可产生必需证据的研究，上述证据将指导政策和实践，并满足国家需求。

第三，参与研究的医疗系统目前承担了与研究相关的大量工作，我们可将其中部分工作转移，从而减轻临床研究中心的负担，上述工作例如协助机构审查委员会（IRB）监管、获取知情同意、向参与者邮寄药物，以及为了收集数据进行线上随访。RECOVERY研究者可以快速启动试验的原因是他们“扫除了平常要完成的许多繁文缛节”。我们并不主张摈弃伦理合规、安全考虑和监管。但是，我们已经在信息披露和授权的替代方法（如电子门户网站）以及中央IRB方面积累了越来越多的经验，这些经验提示其中部分负担可以转移到协调中心。

我们可以为研究合同、数据使用或材料转移协议，以及药物合同创建可重复使用的模板，这样将简化这些耗时且复杂的程序。面临国家紧急状态时，联邦政府可以应用某些机制来解决会延长谈判时间的合同障碍（如补偿事宜）。电子病历不断发展的互操作性报告标准可能有助于简化临床数据的获取。某些研究操作（如抽血）可在社区药房或患者家中完成。此外也不应要求临床医师达到针对研究者制定的监管培训或资质要求。如果可以更新美国联邦医疗保险和医疗补助保险服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）的覆盖范围和报销政策，将生成证据放在优先地位，则有可能激励医疗系统参与旨在比较效果的ePCT。

最后，对于参与嵌入式试验的医疗系统和临床医师，评级机构和专业学会可以授予和提高其名誉，以此鼓励其参与试验。例如，各机构可以将ePCT参与度指标纳入质量评级（如CMS星级评分系统），并提高公众对系统性研究重要性的认识。

我们可以借COVID-19疫情的机会让医疗系统参与建立必要的基础设施，以支持快周期实效性研究，从而解决迫切的医疗问题。为了与医疗系统建立更强的合作关系，并提高其参与长远目标试验的意愿和能力，我们需要变革支持和奖励方式，更好地促进其参与试验，而这些变革是可以实现的。

研值圈Sci Value Hub—为医疗创新贡献价值

2022年11月29日

何洋

天津市肿瘤医院空港医院 | 肿瘤内科

整合入常规治疗中，参与试验的是现有的临床医师，而非专门的研究人员，使用的也是常规收集的临床数据。