肺癌是脑转移(BMs)发生率最高的癌症之一，脑转移的发生通常与预后不良有关。加深对颅内免疫微环境的理解有助于探索免疫治疗标志物和脑转移患者的新治疗方案。
中山大学肿瘤防治中心——陈丽昆教授对43例肺癌脑转移患者的肺原发灶及配对的脑转移灶样本进行了RNA测序，以全面分析肺癌原发灶与脑转移灶之间肿瘤免疫微环境的差异，同时研究把肺癌脑转移患者分为同时转移组（初诊即发现脑转移）和异时转移组（原发癌治疗期间或治疗后发生脑转移），首次探索了不同时间转移组之间免疫微环境及基因特征的差异，为进一步探索肺癌脑转移患者免疫治疗的生物标志物奠定基础。相关研究成果近期发表于“ONCOIMMUNOLOGY”(IF=8.11)。
患者特征：
研究纳入2000年至2019年期间来源于中山大学肿瘤防治中心的43例非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其中34例（79%）为肺腺癌。
同时转移组：15例(35%)患者在被确诊为NSCLC的同时发现有脑转移，均为TNM IV期；这些患者，在最初诊断时同时接受了肺癌原发灶和脑转移灶的切除。
异时转移组：28例(65%)患者在确诊后的病程发展中出现脑转移，均处于TNM I-III期。
肿瘤组织：
手术切除的肺癌原发灶和配对脑转移灶共86个样本，使用臻和RNA-seq平台进行检测。
表1. 患者临床特征总览
1. 与肺癌原发灶相比，脑转移灶呈现抑制性的免疫微环境。
为了比较脑转移瘤和原发性肺肿瘤肿瘤微环境的免疫学特征，研究团队对43例患者的86对脑转移瘤和原发性肺肿瘤进行了RNA测序。
肿瘤免疫细胞浸润：
研究团队通过对28种免疫细胞亚型的基因富集分析深入探究肿瘤微环境免疫细胞的浸润情况并发现肺原发灶中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著高于配对脑转移灶；
相较于原发灶，脑转移灶的中性粒细胞浸润率较高，可能在脑微环境中发挥着主要的免疫抑制作用，并与脑转移相关。有研究表明肿瘤微环境可使中性粒细胞转变为免疫抑制表型。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）通过对其他免疫细胞的调控促进血管的生成以及肿瘤的生长和转移。靶向TANs的免疫抑制剂可能是临床治疗非小细胞肺癌脑转移的一种可行的免疫治疗方法。该研究同时明确了不同组织间肿瘤免疫细胞浸润差异是由于肿瘤自身免疫微环境的差异导致。
免疫相关特征：
研究者随后通过免疫特征分析进一步评估免疫微环境。脑转移灶中非经典MHC分子特征、黏附分子特征等免疫指标均显著低于肺癌原发灶(P<0.05)。这说明转移性肺癌细胞可能通过减少抗原提呈和下调粘附分子表达等多种机制逃避免疫监视，进而导致免疫细胞耗竭的微环境。除此以外，免疫检查点抑制剂（ICIs）的预测因子在脑转移灶中下调提示原发性肺肿瘤和脑转移瘤对ICIs的反应性可能不同。
免疫相关基因：
研究者分析发现，与肺癌原发灶相比，脑转移灶中免疫抑制性检查点分子表达下调，进一步验证了其呈抑制性的免疫微环境。另外，研究显示肺癌原发灶和配对的脑转移灶之间PD-L1表达不存在显著的相关性(P=0.10)。
TME免疫分型(TMIT，按PD-L1和CD8A表达的中位数进行分型)：
TMITⅠ型表现为：PD-L1与CD8A的高表达(此类型患者可能从抗PD-1/L1治疗中获益)，研究发现脑转移灶中TMITⅠ型的比例明显低于肺癌原发灶(p=0.024)，这说明脑转移肿瘤微环境相较于原发肺肿瘤处于免疫抑制状态。
2. 同时转移组和异时转移组原发灶的肿瘤免疫微环境类似
在同时转移组和异时转移组的肺原发性肿瘤研究中，未发现免疫相关基因表达差异，但异时转移组中免疫应答相关基因表达上调，与分化和转移相关的基因表达下调，TMITⅠ型的比例更高，这也说明异时组患者更能从抗PD-1/L1治疗中获益。
3. 与同时转移组相比，异时转移组中肺癌原发灶与配对脑转移灶之间的肿瘤免疫微环境的差异更明显。
研究团队进一步综合分析了同时组和异时组中肺原发灶与配对脑转移灶之间的微环境差异。同时转移组中的肺癌原发灶和配对脑转移灶在各项免疫指征中无显著差异，这说明脑转移灶在同时组中可能产生类似于原发灶的抗肿瘤免疫反应。然而异时转移组在TILs和免疫相关特征中的差异则较为明显，同时也说明该组的脑转移灶较难从抗PD-1/L1免疫治疗中获益：
总而言之，对于同时性和异时性的脑转移，临床应做出不同的治疗决策
本研究阐明了非小细胞肺癌脑转移的免疫景观，并提示脑转移灶具有抑制性的肿瘤免疫微环境、异时组脑肺癌原发灶与配对脑转移灶微环境差异较大，为进一步探索肺癌脑转移患者免疫治疗的生物标志物和指导免疫治疗策略的制定奠定基础。
陈丽昆 教授
中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科
教授、博士生导师
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专委会主委
中国抗癌协会神经肿瘤专委会脑转移瘤学组副组长
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主委
广东省女子医师协会肺癌专委会副主委
广东省抗癌协会靶向治疗专委会常委
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专委会常委
广东省临床医学学会精准医疗专委会常委
广东省转化医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会抗癌药物专委会委员
广东省健康管理学会肿瘤学专委会委员
广东省医学会肿瘤学专委会委员
荣获2008赛克勒中国医师年度奖及2019广州实力中青年医生
研究成果原标题：
Immune suppressive microenvironment in brain metastatic non-small cell lung cancer: comprehensive immune microenvironment profiling of brain metastases versus paired primary lung tumors (GASTO 1060);
doi: 10.1080/2162402X.2022.2059874
注：正文所有图片均来源于M Li,OncoImmunology, 11:1,2059874.
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