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《自然》大发现：著名癌症基因竟能产生奇怪小球，保护癌细胞！

2022年12月02日

▎药明康德内容团队编辑

在对癌症的长期研究中，科学家发现一类基因往往会在癌细胞发展时异常表达，这些基因似乎与癌症发生有着密切联系，因此也被称作癌基因。

其实，癌基因本身也具有正常的生物学功能，例如研究得比较广泛的MYC基因就属于一类经典癌基因，正常情况下，MYC基因编码的MYC蛋白可以通过RNA聚合酶控制转录，也可以协调DNA的复制，促进DNA损伤的修复。

来源：123RF

而正是由于这一特性，MYC基因极大地影响了细胞的生长和发育，一旦突变，不受控制生长的细胞就成为了癌细胞。根据过往众多研究，MYC基因在几乎所有类型癌症的发生和发展中都有着不小的作用，不仅可以改变肿瘤的代谢，还能帮助它们逃避免疫系统。

从癌细胞的角度来看，MYC基因更像一个“助力者”，不过今日《自然》的重磅研究发现，MYC还能起着“保卫者”的作用，它们可以形成大量MYC蛋白然后排列组成球状来保护癌细胞的基因组。失去这些球状MYC蛋白，癌细胞会迅速死亡。

该项新研究由德国维尔茨堡大学的研究者领导，他们在过往一些研究中发现，重组的MYC蛋白在体外会形成多聚体，这也促使他们想了解细胞内部的MYC是否也会有着类似的行为。

▲MYC蛋白在正常情况下会均匀地分布，但在面临压力状态时，则会形成球状结构（图片来源：Team Martin Eilers / University of Wuerzburg）

借助专门识别MYC的荧光抗体，研究者对人骨肉瘤细胞中的MYC进行了探索。在显微镜下，作者可以清晰地看到一圈圈绿色的荧光，这展示的便是MYC多聚体，结构上来看，球状MYC蛋白外壁厚，但是内部是较空的状态。这些球状MYC的形状和大小也并非完全一致，而是有着一定区别。

除了肿瘤细胞，一些经过外界压力条件处理的细胞，它们的细胞核内部也会产生这样的球状MYC蛋白。总体来看，这种球状结构大约会由数千个MYC蛋白单体组成。

这种结构在细胞内部其实显得非常突兀，MYC蛋白为何要组装成如此形状，又究竟在做些什么呢？

根据作者的仔细观察，球状MYC蛋白还会拥有一些与DNA复制有关的蛋白，比如BRCA1和FANCD2蛋白。当它围绕在核仁周围时，BRCA1就会大量增多，这些措施可以让其很好地保护停滞复制叉等基因敏感区域。

这些区域对于RNA合成、DNA复制都非常重要，因此可能会出现不同聚合酶碰撞的可能性，从而给基因组带来不稳定性。而这一球状结构恰好就能阻隔不同酶之间的互作，降低DNA结构出错的可能。

而在一些活跃的启动子区域，球状MYC还能阻断反义转录，增强染色体稳定性。这些保护措施让癌细胞的DNA双链不容易产生裂口，这也是癌细胞在极端压力下还能逆向生长的关键。

作者人为地在癌细胞中破坏了这一MYC球状结构，随后他们发现癌细胞DNA中出现了许多缺口，并且这些细胞往往存活不了多久就死亡了。这一现象也给予了研究人员极大的鼓励，他们认为一种全新的抗癌治疗方向正在出现。

“这些结果革新了我们对MYC的认知，尤其是为什么它们对肿瘤生长如此重要，”研究共同通讯作者Martin Eilers教授表示，根据研究的一些发现，HUWE1泛素化连接酶参与的泛素化过程，对球状MYC生成是必需的。

Eilers教授正在与维尔茨堡大学以及制药企业合作，尝试寻找可以干扰球状MYC生成的潜在药物。

参考资料：

[1] Protein spheres protect the genome of cancer cells. Retrieved November 23, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/971963

[2] MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05469-4

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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