国际癌症研究机构（IARC）发布了2022年世界卫生组织（WHO）对泌尿系统和男性生殖器肿瘤（第五版）的最新分类（“蓝皮书”）。WHO第五版“蓝皮书”提供了：①关于泌尿生殖系统肿瘤的术语、流行病学、发病机制、组织病理学、分子病理诊断以及泌尿生殖系统肿瘤的预后和预测进展的全面更新；②详细讨论了前列腺癌的病因学、发病机制和分子基础的最新进展，以及在分类、分级和预测方面的改进；③着重强调了放射成像解决方案的关键进展，新的治疗靶点和预测反应，以及令人兴奋的计算数字病理学的新应用。本文就2022版WHO“蓝皮书”中前列腺癌病理更新要点进行简要介绍。
一、上皮内瘤变（PIN）样前列腺癌归类为腺泡状腺癌亚型
在第五版WHO前列腺癌分类中，广泛讨论了是否将导管腺癌重新归类为腺泡腺癌的一种亚型。主要原因是由于大多数情况下，导管腺癌与腺泡腺癌混合发生；大量证据也表明，基于共有的 ERG 重排和其他基因组改变，导管腺癌与共存的腺泡癌存在克隆相关性。在这版分类中，基于独特的临床表现、转移行为和转移模式，将导管腺癌与腺泡腺癌并列，作为一种单独类型的前列腺腺癌被保留了下来（表1），适用于根治性前列腺切除术病例，要求导管形态>50%；穿刺活检建议用“具有导管特征的腺癌”。
相比之下，PIN样癌在第五版中被重新归类为腺泡腺癌。与高级别腺泡腺癌相比，导管腺癌具有如下特征：（1）ERG融合和表达率较腺泡腺癌低；（2）WNT信号通路b-Cantenin和APC突变、同源重组和错配修复基因突变更常见；（3）生化复发率（BCR）更高，无转移生存率（MFS）、总生存期（OS）及对抗雄激素治疗效果差；（4）有向肺和肝脏以及其他不常见的转移部位（如大脑、皮肤、阴茎和睾丸）转移的倾向。然而PIN样前列腺癌的特征是囊性扩张腺体内衬扁平或簇状假复层上皮，缺乏导管腺癌典型的乳头状或筛状结构。尽管部分病例有些细胞上皮呈高柱状，类似于导管腺癌，但大多数细胞为立方形，核圆形，更符合腺泡腺癌形态。PIN样前列腺癌Gleason评分（GS)：3+3=6，预后与低级别的腺泡腺癌相似。同时，最近的分子研究发现PIN样前列腺癌常伴RAF/RAS通路激活突变，这在典型的导管腺癌或腺泡腺癌中都是罕见的。因此，PIN样前列腺癌不属于导管腺癌亚型，而应该归类为腺泡状腺癌的一种亚型。
表1. 2022年第五版WHO前列腺肿瘤分类1
二、新增治疗相关性神经内分泌前列腺癌 (t-NEPC)
鉴于t-NEPC具有独特的临床和生物学行为，WHO 第五版分类前列腺癌章节中，单独增加了一节对t-NEPC的描述。 t-NEPC被定义为“在雄激素剥夺治疗后表现出完全或部分神经内分泌分化并伴有腺癌的肿瘤”，适用于原发性和转移性肿瘤。第五版分类中不建议对前列腺腺癌常规使用神经内分泌标记物检测，因为几乎所有前列腺腺癌都表现出一定程度的神经内分泌化，且没有足够的证据表明神经内分泌标记物检测具有治疗或预后意义。研究表明，经强效抗雄激素治疗（如阿比特龙或恩扎卢胺）后，约10.5%~17%的转移性去势抵抗前列腺癌患者会出现t-NEPC；t-NEPC与其原发性癌在分子生物学上改变是一致的，如ERG重排等。在混合性t-NEPC和腺癌病例中，t-NEPC和腺癌成分存在共同的克隆起源，这种转分化可能是由特定基因组背景下表观遗传变化驱动造成的，涉及TP53、RB1和PTEN等基因；表现为小细胞癌、大细胞神经内分泌癌以及混合性神经内分泌癌/高级别腺癌。神经内分泌癌多数情况下p53突变型表达，50%出现TTF1阳性，而前列腺特异性抗原（PSA）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）通常阴性。t-NEPC预后较差，在首次诊断前列腺癌后的中位OS为53.5个月，而在另一项研究中t-NEPC确诊后中位OS仅为7个月2。
三、前列腺基底细胞癌更改为腺样囊性（基底细胞）细胞癌
在2022年WHO第五版分类中，前列腺基底细胞癌更名为腺样囊性（基底细胞）细胞癌，以反映这种起源于前列腺的肿瘤及与其对应唾液腺肿瘤物，在形态学和分子特征上具有相似性。在组织形态上，典型变现为：腺样囊性特征伴透明小球（浓缩分泌物）、基底样特征以及混合生长模式。荧光原位杂交显示，29%~47%肿瘤出现MYB::NFIB基因融合，主要发生在具有腺样囊性特征的肿瘤中，未发现TMPRSS2::ERG基因的融合病例。因此，诊断前需排除涎腺及其他器官来源的腺样囊性癌转移。
四、强调前列腺腺泡腺癌Gleason评分筛状结构的意义
过去几年，人们越来越关注肿瘤生长模式（尤其是筛状模式）对前列腺腺泡腺癌的影响。由于筛状结构是患者预后不良的独立因素，建议在Gleason评分=7或 8分中，病理报告是否存在筛状结构及比例。国际泌尿系统病理学会（ISUP）对筛状结构的定义为：在低倍镜（10倍目镜）下可见连续性恶性上皮细胞和多个腺腔；结构内缺乏间质分布，无不规则的边界、粘液样或乳头状结构，无腺体背靠背融合结构。
大小不同的筛状结构预后存在差异。与小筛状结构相比，大筛状结构具有更差的生化无病生存期(BCRFS)；筛状>0.25mm与BCR、MFS和疾病特异性生存（DSS）显著相关3。近年来的研究也对筛状腺和非筛状腺的分子之间的差异进行了研究。筛状结构中PTEN和p27的免疫组化表达缺失更常见，基因组不稳定性增加，SPOP和ATM突变更频繁，SChLAP1表达增加4。然而，这些研究并没有区分导管内癌和侵袭性筛状癌 ，两者的区别及关系尚需进一步研究。
五、前列腺导管内癌（IDC-P）诊断的更新
前列腺导管内癌是2016年WHO分类中新增的内容，是肿瘤细胞在天然导管和腺泡内的扩张性增殖；主要是实心或致密的筛状生长，累及>50%的腺腔。考虑到IDC-P的临床含义和预后意义，2022版WHO分类保留和扩展了IDC-P的单独章节。IDC-P是一种特殊的病理类型，在局限性前列腺、局部晚期前列腺癌、转移性前列腺、激素抵抗性前列腺癌中有不同程度的表达，且随着病情的进展，IDC-P有逐渐增加的趋势。有强有力的证据表明，在与浸润性癌相关时，IDC-P是一个独立的不良预后因素，与BCR、无进展生存期、临床复发时远处转移的可能性和DSS的可能性相关4。对于未达到IDC-P但超过HGPIN非典型性的病变，建议使用“非典型导管内增生（AIP）”术语来描述，既往筛状模式的HGPIN现被纳入AIP。
表2. 2022年第五版WHO前列腺导管内癌(IDC-P)诊断标准
目前，对于IDC-P是否应纳入GS评估还存在争议。支持者认为IDC-P往往需要免疫组化（IHC）辅助识别基底细胞，如果将IDC-P从GS中排除，会频繁做IHC，增加成本。同时，将IDC-P纳入GS，可提高其预测MFS和DSS的价值。另外，临床医生可能会忽略病理报告中单列IDC-P的内容，其对患者的预后意义也就被忽略。因此，2019年ISUP共识赞成将浸润性癌相关的IDC-P纳入GS5。相比之下，2019年泌尿生殖病理学会（GUPS）“白皮书”不赞成将浸润性癌相关的IDC-P纳入GS6。反对者认为少部分IDC-P可发生在无相关性浸润性癌或低级别（GS 3+3=6）癌，其可能代表一种癌前病变，不适合将其纳入肿瘤分级。一项对根治性前列腺切除术标本的研究显示，IDC-P与伴发低级别腺泡腺癌具有不同的ERG和PTEN表达模式。最近的一项研究也支持这一观点，Gleason分级中纳入IDC-P仅会导致1.6%的活检标本和0.6%根治标本中分级分组的变化。因此GUPS建议，如果一个病例的最高GS/GG没有变化，则无需进行IHC来识别IDC-P。
鉴于两个主要的泌尿病理学专业协会对 IDC-P 是否应包括在前列腺癌分级中的不同建议以及相应研究的数据量有限，2022版WHO 分类并没有推荐采取何种Gleason分级方案，建议在报告中备注该病例采用GUPS共识还是ISUP共识分级。
总结
总之，WHO《泌尿系统和男性生殖系统肿瘤分类（第五版）》纳入了前列腺癌病理学方面的几项重大进展，但仍然一些有争议的问题无法解决，尚需进一步的研究提供可靠的数据。第五版WHO还提到了新兴技术，例如基于人工智能的前列腺癌医学影像诊断、组织病理学诊断和分级。尽管这些技术仍处于初级阶段，还没在日常实践中广泛使用，但未来它们将变得越来越重要。
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审批编号：VV-MEDMAT-78518
审批时间：2022年11月
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