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关于神经内分泌肿瘤你了解多少？

2022年11月24日

供稿：复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授

来源：肿瘤资讯

神经内分泌肿瘤（NENs）自2010年开始引起国内专家和学者的关注，距今已有12年，但该肿瘤的诊疗历史远不止于此。2022年11月19日中国肿瘤学大会（CCO）神经内分泌肿瘤分会场以线上形式召开，标志着中国抗癌协会（CACA）神经内分泌肿瘤专业委员会就此成立，NENs的中国诊疗进入新的篇章。

定义及历史演变

神经内分泌肿瘤（NENs）泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性肿瘤到高转移性等明显恶性的一系列的异质性肿瘤。自1907年起至今，NENs的诊疗探索已有115年的历史，然而，距中国学者开始关注这类肿瘤才短短12年。

表1.NENs历史名称的演变

最初被发现的70多年里，NENs经历了多次命名变迁，但无有效治疗方式，处于沉寂阶段；自1980年起，生长抑素类似物（SSAs）奥曲肽（OCT LAR）及化疗药物的应用使得NENs诊治曙光微现；2000年至今，随着NENs发病率的攀升，全球多国对NENs的关注度逐渐增加，大量药物研发得以开展，基础研究进入起步阶段，NENs诊治呈现出百花齐放的局面。

图1.神经内分泌肿瘤诊治百年史

流行病学及诊疗现状

1973~2012年，美国NENs发病率由1.09/10万上升至6.98/10万，提高了6.4倍。2014年，中国国家癌症中心初步数据显示：中国神经内分泌肿瘤发病率约4.1/10万；2001~2010年，中国23家大型综合医院及肿瘤专科医院胃肠胰NENs的检出率逐年攀升。2/3 NENs好发于消化系统，与欧美国家最常见的小肠NENs不同，中国的NENs最常见于胰腺，其次是直肠和胃。
“误诊误治率居高不下”是中国NENs诊治现状，究其原因在于NENs发病部位较为分散、就诊科室不够明确、临床医生认识不足、诊疗过程困难等。

图2.NENs诊疗手段多样

NENs诊断手段涵盖实验室检查、影像学检查、病理学诊断、分期与分型等多方面；治疗手段覆盖内镜治疗、外科治疗、内科治疗、介入治疗、放射性核素治疗、放射治疗及中医/心理/姑息治疗等多领域，称得上是“小瘤种里的大全科”。

分类、病理学及血清学诊断

NENs具有高度异质性与复杂性，分类方式多样。国际上曾发布NENs病理学诊断的统一标准，但仍无法覆盖NENs所有类型的诊断，可谓“天下大势，久分必合”。
NENs根据功能状态可分为：功能性和非功能性；根据组织胚胎起源部位可分为前肠、中肠、后肠和其他部位；根据遗传状态可分为：散发性和遗传性。根据《WHO 2019年胃肠/肝胆胰NENs分型及分类标准》，可分为高分化、低分化、混合性神经内分泌肿瘤/非神经内分泌肿瘤（MiNEN）；根据《WHO 2021版支气管肺NENs病理诊断标准》、《WHO 2021版胰腺NENs病理诊断标准》，可分为典型类癌、不典型类癌、大细胞NENs、小细胞癌。

表2.功能状态分类

表3.组织胚胎起源部位分类

值得一提的是，NENs临床血清诊断标志物体系迥异于其他实体瘤。NENs通用标志物包括：嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）与胃泌素释放肽前体（proGRP）、基于转录组的液体活检技术NETest。

表4.NENs血清诊断标志物

图3.WHO病理学诊断及分类分级标准

由于从形态病理到分子病理，NENs均具有较强的时空异质性，而且，有部分神经内分泌瘤（NETs）可能转化为神经内分泌癌（NECs），因此NENs是研究肿瘤异质性演进的极佳模型。通过研究NENs演进的关键驱动靶点或分子开关，研究者或许可以从中获得NENs诊治的新思路与启示。

影像学及内镜诊断

NENs的影像学诊断是肿瘤定位诊断和疗效监测评估的重要手段，强调多种影像检查的综合应用，包括内镜、超声内镜、超声、计算机体层成像（CT）、磁共振成像（MRI）、功能影像学检查（核素显像）等。面对具有高度异质性的NENs，“精准分期、多手段联合诊断指导治疗”是破局关键。

表5.影像学检查及作用

治疗手段

NENs治疗框架不外乎术前评估、围手术期治疗、内镜治疗/手术治疗/介入治疗、随访/辅助治疗这些方面。

图4.NENs治疗总体框架

外科治疗

非转移性胃肠胰NENs（GEP-NENs）内镜及手术治疗的决策难点在于保证“肿瘤学疗效”与“器官功能保全”之间的平衡；通常遵循“直径原则”，根据肿瘤直径，重点评估肿瘤大小、浸润深度、周围浸润、病理分级、淋巴结转移等高危因素，从而决定治疗倾向。

图5.“直径原则”

药物治疗

NENs的药物治疗包括缓解激素相关临床综合症状或综合征、抗肿瘤增殖治疗两个部分。前者根据症状或综合征临床表现选择相应药物，后者则包括SSAs、靶向药物、细胞毒性化疗药物等。

表6. 缓解激素相关临床综合症状或综合征治疗

表7.抗肿瘤增殖治疗

进展期NENs的新辅助治疗及转化治疗的临床应用价值相对明确，但缺乏高级别循证医学证据；NECs或G3期NET患者则可选择根治术后的辅助治疗。

表8.新辅助/辅助治疗

图6.药物治疗策略流程图

放射性核素治疗（PRRT）是NENs治疗中具有前景的重要部分，在国内仍处于临床试验阶段，面临“治疗顺序难以敲定、适应症有待扩展、联合治疗策略不明确”等临床挑战。
核医学同样是近些年来飞速发展的学科之一，新型核素显像剂的研发、新型治疗性核素的研发、核素治疗适应症的拓展，以及核素治疗与其他治疗手段的整合，使得核医学成为NENs治疗策略研发的有效抓手。

总结

总而言之，在药物治疗方面，现有的治疗药物需精准使用，治疗方案有待进一步优化；应强调药物与其他治疗手段进行整合；而新药研发尽管曙光在前，却仍是道阻且长。“工欲善其事，必先利其器。”为寻找NENs关键驱动基因与分子通道，探究该肿瘤免疫微环境和时空异质性，从而解决现阶段的困境，基础研究必不可少。由陈洁教授牵头的一系列NENs相关基础研究正在开展中，让我们期待该瘤种的诊疗未来有更大的突破！

责任编辑：肿瘤资讯-B
排版编辑：肿瘤资讯-M

2022年11月29日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

在药物治疗方面，现有的治疗药物需精准使用，治疗方案有待进一步优化；应强调药物与其他治疗手段进行整合；而新药研发尽管曙光在前，却仍是道阻且长。“工欲善其事，必先利其器。”为寻找NENs关键驱动基因与分子通道，探究该肿瘤免疫微环境和时空异质