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潜力无限,全面解析CDK4/6抑制剂应用 | 愈见新力量-乳腺癌中青年专家国际交流学院第五期隆重举行

11月24日
乳腺癌
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

为提升乳腺癌诊疗水平,促进与国际乳腺癌领域专家交流,打造碰撞理念的中青年学术交流平台,“愈见新力量-乳腺癌中青年专家国际交流学院”系列栏目隆重推出。栏目着眼于乳腺癌诊疗的热点难点问题,打造差异化学术平台,激发新的学术思维。第五期会议特邀德国慕尼黑大学Nadia Harbeck教授参与,汇聚多位乳腺癌中青年专家,共同聚焦CDK4/6抑制剂的临床数据、研究进展和发展趋势。

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CDK4/6抑制剂的临床研究和应用范围

Nadia Harbeck教授系统介绍了CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中应用的临床研究数据。高增殖指数(Ki-67≥40%)的Luminal型早期乳腺癌(EBC)术后复发风险较高,CDK4/6抑制剂在激素受体(HR)+/HER2-EBC患者中的作用在不断探索。NeoPAL研究是对比来曲唑+哌柏西利和化疗新辅助治疗疗效的研究。尽管未达到病理完全缓解(pCR)主要研究终点,但是两组临床反应率和40个月无进展生存(PFS)率近似,证实CDK4/6抑制剂对于部分患者可能具有良好疗效。

辅助治疗方面,PENELOPE是第一项哌柏西利用于未达到pCR患者辅助治疗的研究,结果显示哌柏西利的加入未能改善无浸润性疾病生存(iDFS)。PALLAS研究同样未达到iDFS主要研究终点。monarchE研究是阿贝西利用于辅助治疗的研究,结果显示阿贝西利带来有临床意义的iDFS改善,3年iDFS率绝对改善5.7%。Ki-67是其中的预后标志物,FDA批准阿贝西利用于Ki-67≥20%患者的辅助治疗。

目前多项CDK4/6抑制剂辅助治疗研究正在积极进行中,旨在回答如下几个问题:1、内分泌为基础治疗是否可替代辅助化疗;2、2~6年后内分泌治疗是否依旧有效;3、新辅助内分泌治疗无反应患者中内分泌±CDK4/6抑制剂辅助治疗的疗效。

CDK4/6抑制剂跨分子分型和生物标志物研究进展

华中科技大学同济医学院附属同济医院李兴睿教授分析了CDK4/6抑制剂在HR+及其他分子类型乳腺癌中的探索数据及耐药生物标志物。CDK4/6抑制剂的研发经历的漫长过程,目前已经成为HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗药物。同时,研究显示CDK4/6抑制剂联合疗法有助于克服三阴性乳腺癌(TNBC)耐药,但是临床研究数据尚不成熟。CDK4/6抑制剂在HER2+乳腺癌中也显示出一定敏感性。MonarcHER研究显示阿贝西利联合抗HER2药物和氟维司群可显著改善三阳性患者的PFS和总生存(OS)。PerELISA研究主要评估了三阳性乳腺癌患者降阶梯、无化疗(双靶联合内分泌治疗)的新辅助治疗方案的疗效,结果显示对内分泌治疗敏感的患者该方案pCR率为20.5%。而NA-PHER2研究探索了双靶抗HER2联合哌柏西利±氟维司群用于三阳性患者新辅助治疗的疗效,结果显示pCR率达到27%。可见三阳性乳腺癌新辅助方案增加CDK4/6抑制剂或许可以获得相对较高的pCR率。关于生物标志物的探索也在不断进行,多项研究显示RB丢失,FAT1缺失、Cyclin E1 mRNA高表达和CDK4/6抑制剂治疗后不良预后相关,PIK3CA和ESR1突变和获得性耐药相关,而FRS2、MDM2、PRKCA等基因可能和CDK4/6抑制剂疗效呈正相关。

讨论环节

1Ki-67是内分泌治疗的预测和预后标志物,但是检测准确性有限,是否限制了临床应用?其变化是否反映耐药?

Nadia Harbeck教授表示Ki-67是一个良好预后指标,还需要更多研究探索可从CDK4/6抑制剂治疗中获益的指标。治疗短期内Ki-67下降可以反映治疗有效。

2 NeoPAL研究显示CDK4/6抑制剂+内分泌治疗和化疗具有类似ORR,PALLET研究显示芳香化酶抑制剂(AI)和AI+CDK4/6抑制剂具有类似疗效,那么CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中的作用如何?

Nadia Harbeck教授认为目前还没有足够数据支持CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中应用,但是研究指导了方向。CDK4/6抑制剂还不能替代化疗。目前仅在老年不能化疗的局部晚期患者中尝试使用,但是会参照monarchE研究在辅助治疗时应用。

3 三阳性患者接受双靶抗HER2+CDK4/6抑制剂+内分泌新辅助治疗达到pCR后,辅助治疗如何选择?

Nadia Harbeck教授表示目前还不支持CDK4/6抑制剂的新辅助应用。如果确实新辅助治疗达到pCR,那么在辅助治疗阶段继续该方案治疗。

4 CDK4/6抑制剂更适用于内分泌敏感还是耐药患者?

Nadia Harbeck教授认为患者的治疗应取决于患者的临床复发风险和内分泌治疗反应。对于高风险且对内分泌治疗无反应患者,CDK4/6抑制剂并不足够,需联合化疗。

乳腺癌内分泌思考

华中科技大学同济医学院附属同济医院陶卓立教授就乳腺癌和雌激素之间的关系做出探讨。卵巢逃逸(OE)是指卵巢功能抑制(OFS)内分泌治疗患者外周循环学雌激素处于非绝经状态。SOFT-EST研究显示AI+OFS对于雌激素抑制作用更强,既往未接受过化疗、BMI较高促卵泡激素和黄体生成素较低的患者易于发生OE。目前建议使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)后2~3周可以开始口服AI或TAM,不需要药物OFS期间常规监测激素水平。发生OE后可将AI更换为TAM,改为手术去势,或强化AI治疗。生育保护刺激排卵方案可导致雌激素水平短暂上升。

讨论环节

1 发生OE如何处理?

李兴睿教授表示发生OE可考虑更换内分泌治疗方案或强化AI治疗。

2 OFS期间是否需要进行激素水平监测?

中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授李兴睿教授认为目前无证据支持激素监测。临床上存在监测不规范,单纯雌激素水平无法有效判断OE等问题,临床实践尚未形成监测共识,内分泌治疗可主要参考药物疗效。

3 生育保护对于HR+患者的预后有无影响?

广东省人民医院王坤教授徐莹莹教授表示生育保护导致的雌激素水平短暂上升对于患者长期预后的影响尚不清楚,从患者的全病程来看,预计低幅短期上升对患者预后影响不大,但是还需要开展更多研究来进行证实。

会议最后,李俊杰教授进行会议总结,表示CDK4/6抑制剂已经在临床上得到了广泛应用,需要积极开展新型临床研究以探索新型诊疗策略和最适人群。同时有必要开展更多研究探索OE和内分泌治疗疗效与患者预后的关系,以在将来进行更为充分的讨论。

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责任编辑:肿瘤资讯-Hedy
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评论
11月25日
石常庆
沛县人民医院 | 肿瘤科
共同聚焦CDK4/6抑制剂的临床数据、研究进展和发展趋势。
11月25日
崔艳东
叶县人民医院 | 肿瘤科
全面解析CDK4/6抑制剂应用
11月25日
王根彩
丰县人民医院 | 肿瘤外科
AI+OFS对于雌激素抑制作用更强,既往未接受过化疗、BMI较高促卵泡激素和黄体生成素较低的患者易于发生OE。目前建议使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)后2~3周可以开始口服AI或TAM,不需要药物OFS期间常规监测激素水平。发生OE后可将AI更换为TAM,改为手术去势,或强化AI治疗。生育保护刺激排卵方案可导致雌激素水平短暂上升。