一、项目名称
一项在膀胱切除术后ctDNA 阳性高危肌层浸润性膀胱癌患者中比较阿替利珠单抗（抗PD-L1 抗体）与安慰剂作为辅助治疗的III 期、双盲、多中心、随机研究
二、试验药物
阿替利珠单抗注射液
三、登记号
CTR20212032
四、适应证
高危肌层浸润性膀胱癌
五、主要入组标准
1.已签署知情同意书
2.签署知情同意书时年龄≥18 岁
3.有能力遵循研究方案
4.经组织学确认患有膀胱MIUC（亦称为TCC） 混合组织学癌症患者需要主要的组织学类型为移行细胞模式。
5.手术切除标本的病理检查中的TNM 分类（基于AJCC 癌症分期手册，第7 版；Edgeet al. 2010）： - 对于既往接受过NAC 治疗的患者：肿瘤分期为ypT2-4a 或ypN+和M0 - 对于既往未接受过NAC 的患者：肿瘤分期为pT3-4a 或pN+和M0
6.经膀胱MIUC 切除术 根治性膀胱切除术可以通过开放性、腹腔镜或机器人方法进行。膀胱切除术必须包括双侧淋巴结清扫术，其范围将由经治外科医生酌情决定，但最好至少近端从髂总动脉中段延伸至远端Cooper 韧带，外侧延伸至生殖股神经，向下延伸至闭孔神经。进行膀胱切除术的患者的尿流改道方法将由外科医生酌情决定并根据患者的选择。 手术边缘为阴性（即R0 切除）或远端输尿管或尿道边缘存在原位癌的患者将符合研究条件。 将排除R2 边缘为阳性（定义为在膀胱切除术标本周围的染色膀胱周脂肪边缘发现肿瘤）或R1 边缘为阳性（定义为在肿瘤边缘处发现显微镜下疾病的证据）的患者，远端输尿管或尿道边缘原位癌除外。
7.既往未接受过含铂NAC 治疗，拒绝或不适合含顺铂辅助化疗的患者 接受过至少三个周期的含铂治疗方案的患者将视为既往接受过NAC。 通过以下任一标准确定不适合顺铂治疗： - 肾功能损害（肾小球滤过率[GFR] < 60 mL/min）；应通过直接测量指标（即，肌酐清除率或乙二胺四乙酸-醋酸盐）对GFR 进行评估或，如果不能获得上述指标，可通过计算血清/血浆肌酐（Cockcroft-Gault 公式）进行评估 - 在两个连续频率处为25 dB 的听力下降（通过测听法测定） - 2 级或以上周围神经病变（即，感觉改变或感觉异常，包括刺痛） - ECOG 体能状态评分为2 分
8.可获得适合（例如，足够质量和数量）用于测定ctDNA 状况和用于通过中心实验 室检测评估的探索性生物标志物研究的手术肿瘤标本允许提交至少16 块含有未染色新鲜切取的系列切片的玻片，这些切片源自FFPE 肿瘤块，并按照实验室手册所述制备和运输。去识别化生物标本相关病 理报告的副本必须与标本一起提交。对于基线时切片少于16 张的患者，经医学监查员批准后，仍可能符合研究条件。
9.在膀胱切除术后10 周内提交肿瘤组织标本，用于ctDNA 分析法开发
10.还必须提交手术后血液样本，用于鉴定肿瘤组织中的体细胞突变，并制备用于测定ctDNA 状态的血浆，以进行筛选
11.根据肿瘤组织标本和血液中匹配的正常DNA 开发了ctDNA 分析法。
12.根据IHC，肿瘤表达PD-L1，并且通过对代表性肿瘤组织标本进行的中心检测证明，已确诊为MIUC 根据肿瘤总含量和存活肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量。细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本以及灌洗样本不可接受。首选手术切除的肿瘤组织。对于芯针活检标本，至少需提交三份标本供评估。根据肿瘤总含量和存活肿瘤含量，膀胱肿瘤组织应具有良好的质量，并且经当地病理审核确认，必须含有肿瘤的肌层浸润性组成部分（即T2 或以上）。细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本以及灌洗样本不可接受。对于芯针活检标本，至少需提交三份标本供评估。在收到来自不同部位或不同时间的多份标本的情况下，原发性肿瘤的手术切除标本或淋巴结清扫术标本评分将用于主要和次要分析。
13.入组前不超过4 周的基线骨盆、腹部和胸部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描为阴性，证实无残留疾病且无转移。 通过对影像数据进行独立中心放射学审查，确认无病状态。 需要进行上泌尿道成像，这可能包括以下一项或多项：静脉肾盂造影（IVP）、CT 尿路造影、肾脏超声检查加逆行性肾盂造影、输尿管镜检或MRI 尿路造影。 然而，如果腹部和骨盆成像涵盖了上泌尿道，则不需要通过这些方式之一进行单独的上泌尿道成像。成像必须在入组前不超过4 周完成。
14.应按照临床指征进行其他检查。 膀胱切除术后14 周内已从膀胱切除术中完全恢复并入组研究距手术时间必须至少6 周。 如果通过电子设备采集PRO 数据，则患者必须愿意并且能够使用该设备。
15.入组监测阶段的患者必须符合以下标准，才能随机分配至本研究的治疗阶段： 血浆样本评估为ctDNA 阳性，其定义为根据患者的个体化ctDNA mPCR 分析法，存在两个或以上突变。 随机分组前不超过4 周的基线骨盆、腹部和胸部CT 或MRI 扫描为阴性，证实无残留疾病且无转移。 通过对影像数据进行独立中心放射学审查，确认无病状态。 需要进行上泌尿道成像，这可能包括以下一项或多项：IVP、CT 尿路造影、肾脏超声检查加逆行性肾盂造影、输尿管镜检或MRI 尿路造影。然而，如果腹部和骨盆成像涵盖了上泌尿道，则不需要通过这些方式之一进行单独的上泌尿道成像。成像必须在入组前不超过4 周完成。
16.应按照临床指征进行其他检查。 ECOG 体能状态评分≤ 2 预期寿命≥ 12 周 满足下述实验室检查结果定义的足够血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14 天内提供： - 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC ≥ 1.5 × 109/L（1500/μL） - 白细胞计数> 2500/μL - 淋巴细胞计数≥ 0.3 × 109/L（（300/μL） - 不进行输血情况下，血小板计数≥ 100 × 109/L（100,000/μL） - 血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL） - 为满足这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。 - AST、ALT 和ALP≤ 2.5 × 正常值上限（ULN） - 总胆红素≤ 1.5×ULN，但以下情况除外： - 已知患有Gilbert 病患者：总胆红素≤ 3 × ULN - 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 和aPTT ≤ 1.5 × ULN 或INR < 1.7 × ULN - 对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定 - 肌酐清除率≥ 20 mL/min（使用Cockcroft-Gault 公式计算）
17.对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下： 治疗期间和阿替利珠单抗末次给药后5 个月内，女性必须保持禁欲或采用年失败率<1%的避孕法。在此期间，女性患者必须避免捐献卵子。 如果女性患者处于初潮后、尚未达到完全绝经状态（连续≥12 个月无月经，且除绝经之外无其他明确原因），且未因手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全）而永久绝育，则认为该女性具有生育能力。可调整具有生育能力的定义，以符合当地指南或法规。 年失败率< 1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放性宫内节育器、铜质宫内节育器。应结合临床试验的持续时间、患者的偏好和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期节欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均为不适当的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息
六、排除标准
1 处于妊娠期或哺乳期
2 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白存在严重过敏、速发过敏反应或其他超敏反应病史
3 已知对中国仓鼠卵巢细胞中产生的生物药品或阿替利珠单抗制剂中的任何成分过敏
4 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等存在甲状腺机能减退病史且接受稳定剂量的甲状腺激素替代疗法的患者可入选研究。 正在接受稳定剂量的胰岛素治疗方案，血糖得到控制的I 型糖尿病患者有资格入选本研究。
5 存在特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史或筛选时胸部CT 扫描中发现活动性肺炎证据放射野中有放射性肺炎史（纤维化）的患者可入组研究。
6 血清白蛋白< 2.5 g/dL
7 HIV 检测结果呈阳性
8 活动性乙肝（HBV；慢性或急性；定义为筛选期乙肝表面抗原 [HBsAg] 检测结果呈阳性）或丙肝患者过去发生过HBV 感染或HBV 感染已痊愈的患者（定义为，存在乙型肝炎病毒核心抗体且不存在HBsAg）符合入选标准。在入组之前，应对该类患者进行HBV DNA 检测。 对于丙肝病毒（HCV）抗体阳性的患者，仅在HCV RNA 聚合酶链式反应呈阴性的情况下符合入选标准。
9 活动性结核病
10 重大心血管疾病，如纽约心脏病学会定义的心脏疾病（II 级或更高）、先前3 个月内发生的心肌梗死、不稳定型心律失常，或不稳定型心绞痛已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数< 50%的患者，必须接受主治医生认为（必要时可咨询心脏病专家）最佳的稳定治疗方案治疗。
11 既往接受过同种异体干细胞移植或实体器官移植
12 具有任何其他疾病、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症
13 癌症特定排除标准： 入组研究前3 周内接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗或激素疗法） 允许使用激素替代疗法或口服避孕药。 膀胱切除术后针对UC 的辅助化疗或放疗 在膀胱切除术接受过初始化放疗以保留膀胱的患者符合入选条件，且处理方式与既往接受过NAC 的患者相同。 在入组前28 天内或药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受了任何其他试验用药治疗或参与其他治疗目的的临床试验 研究入组前5 年内患有UC 以外的恶性肿瘤 在第1 周期第1 天前5 年内患有高风险UTUC（定义为肿瘤分期为ypT2-4a 或ypN+）的患者将不符合入选条件。 患有接受了根治性目的治疗的局部低风险前列腺癌（定义为≤ T2c 期，Gleason评分≤ 7，前列腺癌诊断时的前列腺特异性抗原（PSA）≤ 20 ng/mL[如果进行测定]），且未发生PSA 复发的患者符合入选条件。 未接受过治疗且接受主动监测的低风险前列腺癌（定义为T1/T2a 期，Gleason评分≤ 7 分且PSA ≤ 10 ng/mL）患者符合入选条件。 转移或死亡风险可忽略不计（例如，5 年转移或死亡风险<5%）的恶性肿瘤患者如果满足下列标准，则符合入选条件： - 经治疗可预期痊愈的恶性肿瘤（如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌，接受过根治性手术治疗的导管原位癌）。 - 随访影像学检查和任何疾病特异性肿瘤标志物未显示复发或转移证据
14 治疗阶段的其他排除标准 随机分配至治疗阶段前3 周内接受过任何已批准的抗癌治疗（包括化疗或激素疗法）允许使用激素替代疗法或口服避孕药。 膀胱切除术后针对UC 的辅助化疗或放疗 在膀胱切除术接受过初始化放疗以保留膀胱的患者符合入选条件，且处理方式与既往接受过NAC 的患者相同。 在随机分配至治疗阶段前28 天内或药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受了任何其他试验用药治疗或参与其他治疗目的的临床试验 第1 周期第1 天前4 周内发生重度感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或重度肺炎住院 - 第1 周期第1 天前2 周内出现感染体征或症状 第1 周期第1 天前2 周内接受过口服或IV 抗生素治疗 - 接受预防性抗生素治疗（例如，用于预防泌尿道感染或预防慢性阻塞性肺病加重）的患者符合入选标准。 第1 周期第1 天前28 天内接受过大型手术（诊断性手术除外），或预期将在研究期间接受大型手术 在开始研究治疗之前4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5 个月内需接种此类疫苗仅允许在流感季节接种流感疫苗（北半球：约10 月至次年5 月，南半球：约4 月至9 月）。患者必须同意不在随机分组前28 天内、治疗期间或和阿替利珠单抗末次给药（对于随机分配为接受阿替利珠单抗的患者）后5 个月内接受减毒活疫苗（如FluMist®）。
15 治疗阶段的其他药物治疗相关排除标准 既往接受过CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗CD40、抗CTLA-4、抗PD-1 和抗PD-L1 治疗性抗体治疗 在第1 周期第1 天前6 周内或药物5 个半衰期内（以较短者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于IFN、IL-2） 第1 周期第1 天前2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子制剂），或者预计在试验期间需要使用全身免疫抑制药物 接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，单次给药地塞米松治疗恶心、多次给药治疗造影剂过敏）的患者可以入组本研究。 允许使用吸入性或低剂量（例如≤ 10 mg/天泼尼松）皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘、以及使用盐皮质激素（如使用氟氢可的松治疗肾上腺功能不全）和低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺皮质功能减退的患者。 处于妊娠期或哺乳期，或打算在研究治疗期间或研究治疗末次给药后5 个月内怀孕在开始研究治疗前14 天内，具有生育能力的女性的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
七、研究中心信息
八、联系方式
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排版编辑：yanjun chen
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