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CD5阳性大B细胞淋巴瘤系列研究之三—CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤预后列线图的开发和验证:来自中国的一项回顾性多中心研究

2022年09月29日

整理：肿瘤资讯

桑威

医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

沈子园

安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学2022级博士研究生

研究背景

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组临床侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，在临床表现、病理生理特征、细胞起源(COO)和基于基因的分子分层等方面具有高度的异质性。CD5阳性(CD5+)的DLBCL约占DLBCL的5%-10%。CD5+DLBCL多发生于老年人，以ABC亚型居多，临床病程侵袭性更强，中枢神经系统受累(CNS受累)，结外淋巴结病变；其5年生存率仅为40%。

研究目的

在这项回顾性研究中，我们从淮海淋巴瘤工作组(HHLWG)中检索了195例CD5+DLBCL病例，分析了CD5+DLBCL患者的临床病理特征，旨在建立一种新的预后列线图来评估患者生存。

研究方法

回顾性分析淮海淋巴瘤工作组(HHLWG)自2010年3月1日至2021年1月19日收治的195例CD5+DLBCL患者临床资料。训练集和验证集分别由131和64例患者组成，采用MaxStat分析确定连续变量的最佳截断值；采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析；Kaplan‐Meier曲线用于绘制患者生存曲线；通过C-index、Brier评分和决策曲线评价模型性能。

研究结果

临床特征

共选取195例CD5+DLBCL患者的病例资料。训练集由来自2个中心的131例患者组成，外部验证集由来自7个中心的64例患者组成。随访结束时，共发生81例(41.54%)死亡。中位随访时间为37.8个月(95% CI(35.9-39.7))，中位生存时间为55.2个月(95% CI(39.0-71.4))。患者5年OS为42.1%。中位年龄61岁(24-90岁)，其中60岁以上104例(53.33%)，男性100例(51.28%)。Ann Arbor分期 Ⅲ/Ⅳ期占比57.95%，两组患者的特征详见表1。

表1 CD5+ DLBCL两组队列患者的特征

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总体患者生存分析

在本研究中，12例患者接受了CHOP样方案化疗，122例患者接受R-CHOP/R-CHOP样方案化疗，15例患者接受基于R-的强化方案。9例患者接受BTK抑制剂(BTKi)，9例患者接受甲氨蝶呤(MTX)，14例患者接受自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)。Kaplan-Meier分析显示，在全局比较中，CD5+ DLBCL的治疗方案对预后无显著差异(P = 0.250，图1A)。进一步的具体方案分析显示，BTKi方案组患者的生存期优于非BTKi方案组(P = 0.038，图1C)。然而，Auto-HSCT和R-CHOP联合MTX方案无统计学差异(图1B, D)。

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图1.(A) 全队列患者不同治疗方案的总生存期(OS)曲线；(B)采用或不采用auto-HSCT；(C)采用或不采用BTKi;(D)采用或不采用MTX治疗方案组患者的OS。

以MYC、BCL-2和BCL-6阳性肿瘤细胞分别为40%、50%和50%的临界值计算，MYC阳性108例(55.4%)，BCL-2阳性129例(66.2%)，BCL-6阳性115例(58.9%)。Ki-67高评分(≥0.9)34例(17.4%)，非GCB型119例(61.0%)。在CD5+ DLBCL中MYC和BCL-2共表达对患者生存有显著的不利影响(图2D)，而MYC和BCL-6共表达不是OS的显著因素(图2E)。MYC/BCL-2共表达的CD5+ DLBCL患者5年OS为23% (P < 0.018，图2D)。当分别进行评估时，BCL-2+或MYC+患者的OS明显低于BCL-2-或MYC-患者(图2A, B)。然而，BCL-6+患者并不是OS的不良因素(图2C)。同样，COO亚型和Ki-67也不是CD5+DLBCL生存的预测因素(图2F, P = 0.064；Ki-67未显示数据，P =0.118)。

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图2.CD5+DLBCL患者的OS;(A)存在或不存在MYC；(B)存在或不存在BCL-2； (C)存在或不存在BCL-6；(D)MYC/BCL-2共表达；(E)MYC/BCL-6共表达；(F)COO亚型。

基于MaxStat计算连续变量的最佳截断值

根据MaxStat方法，计算出年龄、Alb、WBC、NE、RBC、HGB、PLT、LDH和LYC的最佳截断值分别为74岁、395g/L、6×109/L、3.87×109/L、3.62×1012/L 106g/L、139×109/L、483U/L、0.9×109/L。

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图3. 使用MaxStat方法计算年龄的最佳截断值 (P < 0.0001)。

单因素及多因素分析结果

单因素分析显示，IPI、RBC、Alb、CNS受累、BM受累和肝脾肿大是较强的预后预测因子(P < 0.001)。经过多因素分析，最终预后指标由6个因素组成，如表2所示。IPI、NE、MYC、肝脾肿大和年龄是影响CD5+患者生存的不良因素。然而，目前的多因素模型观察到中枢神经系统的受累不具有预测性。

表2 训练集中OS的多因素分析

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列线图的开发及其与IPI的比较

基于多因素分析，建立了可以预测CD5+DLBCL患者1年、3年和5年OS的列线图(图4)。模型的C-index和Brier评分分别为0.809和0.151。我们进一步从外部验证了该列线图，并计算了64例患者的C-index和Brier评分(C-index= 0.770，Brier评分= 0.241)。校正曲线接近于理想曲线，表明预测结果与实际结果具有很好的一致性(图5)。DCA用于计算模型的临床净收益，结果显示列线图的5年OS的净收益最好(图6)。综合来看，这些结果表明，与IPI相比，列线图更适合预测CD5+DLBCL患者的生存期。

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