早期肺癌，是有高危因素的。
什么是高危因素？
就是会对远期生存产生不良影响的因素。
比如，在2022.3版NCCN指南指出，针对IB期的肺癌，其高危因素可能包括：
低分化癌（包括神经内分泌癌【除外高分化神经内分泌癌】）、血管浸润、楔形切除、肿瘤大于4cm、胸膜侵犯、以及淋巴结状态未知。
在郑医生之前的帖子中，也发现了类似的现象：
即合并气腔播散（STAS）或出现微乳头/实性为主型肺腺癌，预后不好。
这些发现很好，有助于我们进一步了解肺癌的生物学特性。
但是在临床应用中，就有点乏力了。
为什么？
因为，有很多人都有高危因素，而且，甚至不只一个。
那，出现两个高危因素，和出现一个高危因素，远期生存一样吗？
那应该是不一样的。
那具体有多少差异呢？
让我们看看下面这篇论文。
研究报道
这是来自上海胸科医院的一项大型真实世界研究。
研究中，入组患者为2008.1至2014.12期间在上海胸科医院接受根治手术的I期肺腺癌患者。
最终，纳入符合条件患者4606例，所有患者接受标准的肺癌根治术。
即肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术。
其中，IA期患者3192例，占比69.3%；
IB期患者1414例，占比30.7%。
截至数据节点，所有患者的平均无复发时间89.4月。
即平均下来，入组患者可以在89.4月中，保持无复发的状态。
作者从入组患者基本变量中，筛选得到四大威胁生存的危险因素：
包括病理低分化、脏层胸膜侵犯（VPI）、脉管浸润（LVI）及实体/微乳头为主型的生长方式。
尽管肿瘤大小保持了显著的预后影响，但在分析时并未作为高危因素纳入分析。
最终，整组患者中，有高达44.5%的患者出现了高危因素。
在其中，63.3%合并一个高危因素，29.8%合并两个高危因素，6.4%合并三个高危因素，0.4%合并四个高危因素。
具体例数如下：
无高危-2438；一个高危-1241；两个高危-584；三个高危-126；四个高危-8。
在生存分析方面：
IA期患者的平均无复发生存时间92.7月，IB期患者的平均无复发生存时间79.9月。
基本上和既往报道保持一致。
研究的亮点在于，将合并0、1、2、3、4个高危因素的患者生存进行了分层分析，并发现了以下三个有趣现象：
#1 I期患者中，高危因素越多，预后越差
在I期患者中，
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素、四个高危因素的平均无复发生存时间分别是，93.9、84.6、71.4、64.7和62.3月。
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素、四个高危因素的平均总生存时间分别是，96.5、93.4、84.4、76.9和71.1月。
#2 IA期患者中，高危因素越多，预后越差
在IA期患者中，
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素的平均无复发生存时间分别是，86.9、80.5、66.7和56.5月。
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素的平均总生存时间分别是，93.4、93.5、81.9和78.9月。
#3 IB期患者中，高危因素越多，预后越差
在IB期患者中，
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素、四个高危因素的平均无复发生存时间分别是，88.1、81.5、70.8、64.7和61.4月。
无高危因素、一个高危因素、两个高危因素、三个高危因素、四个高危因素的平均总生存时间分别是，98.0、92.7、84.7、76.7和71.1月。
写在最后
我时常在想，每个早期肺癌患者的诊疗经历，就像行船一样。
一方面，因为都是早期，船都很漂亮，修理的很坚固。
但是，为什么同样漂亮坚固的船，有的可以航行很久，有的却沉得很快？
或许正是因为有一个个暗洞（危险因素）埋藏在船体的深面，而不为人所知晓。
自然，危险因素越多，沉船的风险就越大。
但是，具体有多少呢？
这个一直缺乏系统阐述的问题，在这个研究中找到了答案。
研究纳入国内顶级平台七年研究数据，总共4000+早期肺腺癌患者，并限定手术方式为标准的肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术。
在这个基础上，开展基于不同高危因素下的分层分析，由此得到的结果自然具备良好的参考价值。
从研究来看，没有高危因素治疗效果最好，1个高危因素次之，2个高危因素随后，而三个乃至更多高危因素则疗效无明显差异。
或许有人会提出质疑：
郑医生，研究中并没有完全囊括目前常见的危险因素，其结果是否具备足够的借鉴价值？
在这个研究中，作者纳入4个危险因素，分别是：
病理低分化、脏层胸膜侵犯（VPI）、脉管浸润（LVI）及实体/微乳头为主型的生长方式。
从指南乃至进来研究角度，遗漏了
楔形切除、肿瘤大于4cm、淋巴结状态未知以及气腔播散。
但问题是，因为整个研究是基于肺叶切除和纵隔淋巴结清扫的角度开展的，因此并没有楔形切除以及淋巴结状态未知患者。
在气腔播散方面，这个概念最早普及推广源自2015年，在那一年，世界卫生组织才指出，肺癌还存在第四种侵袭行为，即气腔播散STAS。
而这个研究纳入人群为2007至2014年，此时关于气腔播散的意义尚未明朗。
而在肿瘤大于4cm方面，因为作者在研究中开展了针对IA及IB的亚组分析，因此从研究设计角度，将肿瘤大小排除在危险因素之外，是合理的设计方法。
因此，在郑医生看来，这个研究结果，从样本量、从治疗方式、从研究设计，已经最大程度地考虑了所有可能变量，并进行了合理的兼顾设计。
其结果，应该是可信的。
现阶段，关于I期患者，何时开展术后辅助化疗，争议颇多。
有人说不用打，也有人说要打。
最大的争议点在于，尽管有学者发现危险因素会对预后产生不良影响，却难以在具体的病例中，将这种风险因素的不良影响进行具体解读。
简单来说，1个危险因素如何、2个危险因素如何、3个危险因素如何。
那从这个研究，我们可以看到，一旦出现3个及以上危险因素，那预后就不太好了。
平均生存时间甚至贴近70个月。
那么，是否在生活中，我们可以以此为借鉴标准辅助治疗决策呢？
要知道，即便在2022.3版NCCN指南中，针对IB期患者的术后化疗决策，指南尽管已明确指出，在含有以下高危条件的IB期患者中，可以考虑化疗：
包括低分化癌（包括神经内分泌癌【除外高分化神经内分泌癌】）、血管浸润、楔形切除、肿瘤大于4cm、胸膜侵犯、以及淋巴结状态未知。
却在随后的脚标中，很鸡贼的附上这么一句话：
“These factors independently may not be an indication and may be conosidered when determining treatment with adjuvant chemotherapy”.
翻译就是：这些因素并不能视为开展术后化疗的独立指征，但需要在用药前充分考虑这些因素的具体影响。
说到底，啥是具体影响？这篇研究数据，已经告诉我们了。
所以，既然福无双至，祸不单行，那早期肺腺癌的高危因素，也应该有叠加效应。
参考文献：
1. 早期肺腺癌术后预后因素研究及预后模型构建。
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苏公网安备32059002004080号
