陈鹏教授谈肺癌治疗变革：从HARMONi系列研究看依沃西单抗的突破性价值

从肺癌一线治疗的发展轨迹来看，免疫治疗在过去十余年中显著改善了患者预后，但以PD-(L)1单抗为核心的治疗体系也逐步进入疗效平台期。如何在不增加安全性负担的前提下实现疗效的进一步提升，是肺癌治疗持续探索的核心问题。

在这一背景下，对免疫治疗药物本身进行机制层面的革新成为推动疗效突破的重要方向，双特异性抗体正是遵循这一思路的代表性创新成果。作为“first-in-class”的创新药，依沃西单抗从研发层面就具有突破性的价值。与传统单靶点药物或多药联合策略不同，双特异性抗体通过单一分子同时作用于两个关键通路，在时间和空间上达到同步，一方面通过与PD-1受体的结合可以使抗VEGF作用更多富集在肿瘤组织，从而降低对正常组织的影响，另一方面有利于充分发挥抗VEGF作用，促进抗原递呈激活肿瘤免疫应答、促进T细胞肿瘤浸润，从而逆转免疫抑制型肿瘤微环境。这样“靶免一体”的创新结构为突破既往免疫和抗血管治疗模式的局限提供了新的可能，也为肺癌免疫治疗迈入“免疫2.0时代”奠定了基础。

HARMONi-2与HARMONi-6两项Ⅲ期临床研究，分别从不同人群和不同治疗方案出发，为依沃西单抗在肺癌一线治疗中的临床应用提供了坚实的循证依据，进一步夯实了其临床价值。HARMONi-2研究聚焦驱动基因阴性、PD-L1阳性的初治NSCLC人群，结果显示依沃西单抗单药的中位无进展生存期达到11.1个月，显著优于帕博利珠单抗的5.8个月（HR=0.51），这一结果刷新了肺癌一线免疫单药的疗效纪录。而在安全性方面，依沃西单抗延续了单药治疗的优势，其≥3级治疗相关不良事件发生率不足30%，且患者生活质量与对照组相当。这一结果提示基于PD-1/VEGF双特异性抗体的治疗策略已在单药层面实现了对传统PD-1单抗的迭代。

在肺鳞癌人群中，HARMONi-6研究进一步拓展了一线治疗的可能性，在不限制PD-L1表达的初治肺鳞癌人群中探索了依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的疗效和安全性。结果显示，mPFS为11.14个月vs.6.9个月，依沃西单抗联合化疗实现了显著的疗效提升，取得了肺鳞癌一线治疗迄今最长的PFS数值，且仍维持了良好的安全性表现，严重出血事件发生率低（1.9% vs. 0.8%），填补了肺鳞癌一线抗血管治疗长期存在的空白。

总体来看，依沃西单抗的成功证实了双特异性抗体策略相较于传统PD-1单抗方案的升级优势，它不仅为临床治疗提供了重要的新选择，更以确凿的临床疗效检验并验证了科学创新，兼具临床应用与科研转化价值。

在晚期NSCLC的整体治疗过程中，临床决策早已不再是单一维度的选择，而是对疗效、安全性、经济可及性的综合权衡。临床研究回答的是“方案是否安全有效、是否优于现有最佳标准”，而真实世界关注的是“患者能否长期负担、接受规范的治疗”，两者并不完全相同，但缺一不可。

以依沃西单抗为代表的创新方案为例，其意义首先建立在明确的循证基础之上。其在不同治疗阶段的多项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究中陆续取得阳性结果，为临床决策提供了扎实的依据，也奠定了临床应用的基础。

但单纯的疗效优势并不足以支撑长期治疗，晚期NSCLC患者往往需要经历较长的治疗过程，如果毒性负担较重，可能影响患者的耐受性以及依从性，甚至提前终止治疗，这在真实世界中，尤其是多药联合治疗策略中非常常见。作为双特异性抗体，依沃西单抗在保证疗效的同时极大的减少了多药联合带来的不良反应叠加风险，并且在用药便捷性方面具有天然的优势，更符合真实世界中长期管理的需求。

经济可及性，是创新方案能否真正落地的关键一环。即便疗效和安全性表现理想，如果经济负担过高，仍会影响患者的治疗选择。因此，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs治疗后进展的nsq-NSCLC、单药治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的两项适应症先后纳入医保，使其真正具备了在临床中长期应用、广泛应用的现实条件，不仅减轻了患者的经济压力，也有助于提高治疗的连续性和规范性。此外，依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的适应症也正在审评当中，预计将于2026年获批，将惠及更多患者。

因此，从依沃西单抗的实践经验可以看到，真正有临床竞争力的创新方案，必须同时满足三点：在循证医学层面证明疗效优势，在临床使用中具备良好的安全性，并在医保支付体系支持下实现经济可及性。“疗效—安全性—经济可及性”并非彼此割裂，而是相互制约、共同影响的，只有在三者形成良性平衡的前提下，创新方案才能从临床研究走向真实世界，成为晚期NSCLC治疗中的新选择。