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【Leukemia】佟红艳教授点评读者评选2021最佳白血病文献--口服SF3B1剪接调节剂H3B-8800治疗髓系肿瘤的首次临床试验结果公布

2022年09月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RNA剪接体组分的体细胞基因突变在髓系肿瘤中非常普遍，并且是骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和由MDS引起的继发性急性髓系白血病（AML）患者中最常见的获得性突变。在血液肿瘤中最常见的剪接体突变相关基因包括SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2，这些突变赋予造血干细胞和祖细胞克隆优势的确切机制目前尚不明确，但这些突变共同导致了多变且异常的mRNA剪接。因为许多患者死于上述髓系肿瘤的并发症，并遭受着血细胞减少的困扰，因此MDS、AML和CMML亟需新的治疗手段。
鉴于髓系肿瘤中剪接体相关突变的频繁出现，可变剪接是创新疗法中极具前景的新靶点。此外，在MDS特别是在携带SF3B1突变的患者中，已观察到参与血红素代谢的基因（如TMEM14C、PPOX和ABCB7）的异常剪接，这提示纠正剪接缺陷可能对逆转这些患者的红细胞生成缺陷有帮助。

2021年国际著名期刊Leukemia公布了一项口服SF3B1剪接调节剂H3B-8800治疗髓系肿瘤的首次临床试验结果，获得了5346次阅读量和23次引用，深受读者喜欢与关注。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学附属第一医院佟红艳教授和马丽亚副主任医师为我们对这一临床试验进行解读，详情如下。

佟红艳

博士，主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任主任医师博士生导师
骨髓增生异常综合征（MDS)中心主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省新世纪151人才

浙江省杰出青年人才项目获得者
浙江大学名师计划
英国RoyalFree Hospital 高级访问学者

马丽亚

副主任医师医学博士

浙江大学医学院附属第一医院血液内科副主任医师医学博士
浙江省医学会血液学分会委员
主持国家自然科学基金青年基金一项，主持卫生厅课题一项，主参国家自然科学基金2项
发表SCI论文十余篇
2007年至今从事血液病的临床诊治工作

研究背景

H3B-8800是一种口服生物利用的大环内酯小分子，与SF3b复合物结合并调节剪接。在具有或不具有核心剪接体突变的异种移植白血病临床前模型中，H3B-8800具有广泛的抗肿瘤活性。因此，研究者在MDS、CMML和AML的成人患者中开展了H3B-8800的I期临床试验，这些患者包括具有剪接因子突变和野生型的患者。

研究方法

该研究的入组标准见附表1，此外，患者必须满足：年龄≥18岁，东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态评分为0~2分，适当的器官功能，定义为肌酐≤1.7 mg/dL或肌酐清除率≥50mL/min，直接胆红素≤1.5倍的正常上限（ULN）、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤3.0 x ULN和白蛋白≥2.5 mg/dL。任何危险度分层的MDS都可入组，且剪接突变不是必要条件。
研究使用3+3的试验设计。最终纳入84例患者，剂量递增队列研究了两种每日一次的给药方案，每个治疗周期为28天。患者需持续治疗直到疾病进展或出现不可接耐受的毒性。

方案一：治疗5天、停药9天，起始剂量为每天1mg（剂量范围为1~40mg，n=65）。
方案二：治疗21天，停药7天（剂量范围7~20 mg，n=19）。

该研究的主要终点包括剂量限制毒性（DLT）的发生率、治疗相关的紧急不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的类型和发生率。次要终点包括药物药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性，如总有效率（ORR）、输血依赖和总体生存率（OS）。探索性终点包括生物标志物分析和药效学（PD）。

研究结果

患者基线

2016年10月至2018年12月期间，美国和欧洲的26个医学中心共有84名患者入组，包括38例AML、4例CMML和42例MDS。在MDS患者中，20例是IPSS较高危的MDS，21例是较低危的MDS。23例MDS患者为正常核型，5例有8号染色体三体、4例有7q缺失、4例有20q缺失，2例有5q缺失，9例有其他染色体异常，2例有复杂（三个或更多异常）核型。最常见的AML诊断是伴有骨髓增生异常相关改变的AML（n=20），而最常见的MDS诊断是伴有过多原始细胞的难治性贫血（n=21）。AML、CMML和MDS患者中位治疗线数分别为2（范围1~9）、2（范围2~5）和2（范围1~4）。入组患者基线特征详见表1。在入组前8周，共有62名红细胞（RBC）输注依赖的患者。

表1 入组患者的基线特征

不良事件和剂量限制毒性

截至2020年4月，按照方案一治疗的患者中，最常见的（发生率≥10%）与治疗相关的紧急不良事件（TEAE，由研究者评估）为腹泻（42%）、恶心（28%）、疲劳（17%）和呕吐（14%）。在按方案二治疗的患者中，最常见的治疗相关TEAE是腹泻（42%）、呕吐（21%）、QTcF延长（16%）、恶心（16%）、味觉障碍（11%）、疲劳（11%）和低磷血症（11%）（表2）。表3总结了最常见的3级和4级不良事件。研究报告1例3级视乳头水肿，但是未发生视力下降。

表2常见治疗相关TEAE

表3最常见的3级和4级TEAE

该研究没有明确方案一和方案二的最大耐受剂量（MTD），基于剂量限制毒性的不良事件情况，未来研究H3B-8800的推荐剂量是方案一的30mg/d和方案二的14mg/d。

治疗时长

患者接受治疗的时间范围为12-1162天；27例患者（32%）接受治疗的时间超过180天，18%超过1年，2%超过2年（图1）。较低危的MDS / CMML的治疗中位持续时间为32.2周，较高危的MDS/CMML为13.0周，AML患者为8.0周。

图1 根据疾病亚型和剪接体错义突变，入组患者的swimmer plot图及其治疗持续时间

药代动力学

初步PK分析表明，H3B-8800被迅速吸收，并在血浆中表现出剂量成比例增加（图2）。

图2 H3B-8800的药代动力学

对于方案一（试验药物剂量范围为1~40mg），在所有等级的治疗相关TEAE的发生率中未观察到明显的剂量依赖性。这些事件的发生率在每个剂量水平治疗的受试者中为43%~100%。对于方案二（试验剂量范围为7~20mg），治疗相关的AEs呈剂量依赖性趋势。尽管73%的受试者为男性，但在治疗相关不良事件中未观察到明显的性别差异。

临床应答

该研究未观察到有完全缓解或部分缓解的患者。根据MDS/MPN标准，在4例CMML受试者中，报告了1例完全细胞遗传学缓解和1例临床获益（血小板反应），其余2例CMML受试者未观察到任何反应。值得注意的是，截止2020年4月在入组时有9例输血依赖的患者（15%）中观察到无需红细胞输注的间隔时间大于56天。除一名基线血红蛋白为9.1 g/dL的患者外，所有这些患者均符合IWG红系血液学改善反应标准。

生物标志物分析

SF3B1突变是MDS患者中最常见的突变（41例患者中有15例错义突变，占36.6%），尤其是在较低危MDS中（57%）。在15例SF3B1错义突变的MDS患者中，5例无需红细胞输注。7名无需红细胞输注的间隔时间大于56天的患者有基因表达数据。在这些患者中观察到治疗前编码跨膜蛋白14C（TMEM14C）基因的异常剪接连接（AJ）转录产物增加和典型剪接连接（CJ）转录产物减少。ROC曲线分析表明，治疗前TMEM14C AJ/CJ的比率可预测MDS患者经H3B-8800治疗后非输血依赖的发生，最佳Youden指数J=0.733，相关标准>4.01，敏感性为83.3%，特异性为90%。
*注：TMEM14C是一种编码线粒体卟啉转运体的SF3B1剪接靶点。

研究结论

H3B-8800治疗具有可接受的不良反应、可预测的PK和可调节剪接，包括异常剪接TMEM14C的下调。
SF3B1突变和治疗前TMEM14C AJ/CJ的高比率与MDS患者的非输血依赖相关。这些参数有助于识别或区分哪些患者可能受益于H3B-8800治疗。
在没有SF3B1突变的患者中也观察到H3B-8800治疗的非输血依赖，表明野生型SF3B1蛋白对剪接的调节在药物作用机制中发挥作用，值得进一步研究。

专家点评

这项研究是首次在髓系肿瘤患者中进行靶向剪接调节剂的临床试验。观察到的不良事件与临床前模型中观察到的胃肠道紊乱一致，可逆QTc延长是研究者评估的最常见的DLT。尽管88%的入组患者存在突变剪接、剂量依赖性靶点参与、研究药物的可预测PK谱以及安全性，且许多患者延长给药时间，也未观察到完全或部分反应。目前尚不清楚为什么临床结果没有重复出小鼠实验的结果，因为小鼠实验表明H3B-8800具有致死性和减少突变细胞负担的双重作用。这一结果可能表明，细胞杀伤所需的剪接抑制水平高于受试者的水平，或者因为异常剪接虽然有助于疾病的发生，但可能对于转化细胞的存活不是必须的。

然而，本研究的一个关键发现是一部分输血依赖的MDS患者可以从H3B-8800治疗中获益。SF3B1突变与环状铁粒细胞表型相关，其特征是线粒体中血红素生物合成和铁累积缺陷。SF3B1突变的MDS患者中有三个异常剪接的基因参与血红素生物合成和铁代谢：ABCB7、PPOX和TMEM14C。该研究结果表明，H3B-8800可能抑制MDS患者的TMEM14C异常剪接。TMEM14C AJ转录产物相对过量的患者似乎最有可能受益于H3B-8800治疗。然而，由于在实验中观察到的TMEM14C表达水平非常低，因此应谨慎解释这些初步结果。将来需要开发新的高灵敏度检测方法，以进一步研究疾病中AJ和CJ转录产物的表达以及对H3B-8800治疗的反应。

参考文献

Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology , 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389

Yao S, et al. JAMA Oncol. 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.

责任编辑：Luan
排版编辑：Luna

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2022年09月22日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

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