关于原发性皮肤T细胞淋巴瘤，2022版CSCO指南是如何推荐的？其亚型MF/SS研究进展如何？
原发性皮肤T细胞淋巴瘤是指确诊时病变仅累及皮肤的非霍奇金淋巴瘤，主要包括原发性皮肤T细胞淋巴瘤（PC-TCLs，占75%~80%）和原发性皮肤B细胞淋巴瘤（PC-BCLs）。在PC-TCLs中，临床最常见的是蕈样霉菌病（MF）、Sézary综合征（SS）[1]。MF常呈惰性临床病程，患者多表现为间断、稳定或缓慢发展的皮损，晚期可出现皮肤外受累（淋巴结、外周血或其他器官）或大细胞转化（LCT）；SS是一种MF的变异型，表现为侵袭性红皮病性白血病[2,3]。
对于MF/SS这种罕见亚型，临床诊疗面临很多挑战，例如：诊断延误（MF常被误诊为良性炎症性皮肤病如银屑病而延误诊断，在活检之前使用局部类固醇也常导致诊断延误），患者生活质量受损，累积药物毒性限制了用药时间，需多线治疗，需多学科综合治疗等[4]。
近年来，随着诊疗水平和药物可及性提升，MF/SS逐渐得到了肿瘤医生关注。在中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2022版）中，新增“原发性皮肤淋巴瘤”章节，这也反映出中国肿瘤领域对包括MF/SS的罕见皮肤淋巴瘤的重视。今天的《解码CD30+淋巴瘤》栏目就来回顾一下2022版CSCO指南对于MF/SS的治疗推荐，以及目前MF/SS治疗研究进展。
2022版CSCO指南：基于分期的治疗推荐
《2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南》新增“原发性皮肤淋巴瘤”章节，从治疗前评估、病理诊断、分期、治疗和危险分层方面给出了推荐和建议。对于MF/SS的治疗推荐如表1所示。其中，Ⅰ级推荐将维布妥昔单抗（BV）写入了系统治疗A/B方案[1][BV国内获批适应症为CD30阳性复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典型霍奇金淋巴瘤成人患者，以及CD30阳性既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或MF成人患者]
表1 基于分期的治疗原则（MF/SS）
a 皮肤局部病变治疗：毛囊性MF局部治疗疗效差。ISRT（8~12Gy，单一病灶24~30Gy）；UVB（浅斑块）；PUAV（深斑块或肿块）。局部用药包括：糖皮质激素、咪喹莫特、氮芥类药、维A酸。
b 低中负荷：Sézary cell绝对值＜5000/mm3；高负荷：Sézary cell绝对值＞5000/mm3。
c 皮肤广泛病变治疗：紫外线，局部糖皮质激素，氮芥类药，TSEBT（12~36Gy）。
d 系统治疗A：维布妥昔单抗/干扰素/甲氨蝶呤/组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
e 系统治疗B：维布妥昔单抗/吉西他滨/脂质体多柔比星。
f 联合治疗：紫外线+体外光学疗法/干扰素/维A酸，TSEBT+体外光学疗法。g CCR4单抗（我国尚不可及）。
指南还指出，对于复发难治MF/SS：首选临床试验；既往皮肤局部治疗或增强为系统治疗（仍为Ⅰ期）；≥ⅡB期疾病可参考LCT方案，并考虑异基因造血干细胞移植；其他方案包括CD52单抗、环磷酰胺、依托泊苷、PD-1单抗、替莫唑胺（中枢累及）等[1]。
MF/SS研究进展：新型药物为患者带来了更多治疗选择
早期MF/SS主要通过皮肤定向疗法治疗，晚期（ⅡB-ⅣB期）会纳入全身治疗[3,4]。对于晚期MF/SS，有效的全身治疗选择包括：干扰素、口服维A酸类药物、组蛋白去乙酰基酶（HDAC）抑制剂（罗米地辛、伏立诺他）、抗体偶联药物BV、抗CCR4单抗Mogamulizumab、抗CD52单抗阿仑珠单抗、叶酸拮抗剂（小剂量甲氨蝶呤、普拉曲沙）、单药化疗（吉西他滨、脂质体多柔比星、喷司他丁）、联合化疗（如CHOP方案、EPOCH方案）、免疫调节剂来那度胺、蛋白酶体抑制剂硼替佐米等。其中，大多数都进行了Ⅱ期研究评估，仅BV和Mogamulizumab的疗在Ⅲ期随机试验中得到了证实[4]。
维布妥昔单抗：是一种靶向CD30抗原的抗体偶联药物。Ⅲ期ALCANZA研究评估并比较了BV与医生选择治疗方案（甲氨蝶呤或贝沙罗汀）用于经治CD30阳性MF或pcALCL患者的效果。中位随访22.9个月，BV组获得客观缓解且持续≥4个月的患者比例（ORR4：56.3％ vs 12.5％）、客观缓解率（ORR：67% vs 20%）、完全缓解（CR）率（16％ vs 2％）、中位无进展生存（PFS：16.7个月 vs 3.5个月）均优于医生选择治疗方案组[4,5]。基于该初步分析结果，BV已于2021年在国内获批用于治疗CD30 阳性既往接受过系统治疗的pcALCL或MF成人患者。
ALCANZA研究的最终分析显示，中位随访45.9个月，与医生选择治疗组相比，BV组的ORR4（54.7% vs 12.5%）、ORR（65.6% vs 20.3%）、CR率（17.2% vs 1.6%）均显著提高。在中位PFS方面（中位随访36.8个月），BV组也优于医生选择治疗方案组（16.7个月 vs 3.5个月）；在MF患者中，BV组和医生选择治疗方案组的中位PFS分别为16.1个月和3.5个月[早期（ⅠA-ⅡA期）：17.2个月 vs 3.9个月；晚期（ⅡB-ⅣB期）：16.1个月vs 2.8个月]。结果表明，对于经治CD30阳性MF患者，BV可提供持久、稳健的临床获益[5]。
一项欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）多中心回顾性研究在真实世界背景中证实，BV治疗MF/SS患者有效，ORR4为41.7%，ORR为68.6%，CR率为26.9%（在MF患者中，ORR4为47.8%，ORR为68.5%）[6]。
Mogamulizumab：是一种靶向CC趋化因子受体4（CCR4）的人源化抗体,目前尚未在国内获批。Ⅲ期MAVORIC试验比较了Mogamulizumab与伏立诺他治疗复发或难治（R/R）MF和SS的效果。中位随访17个月，Mogamulizumab组的研究者评估中位PFS（7.7个月 vs 3.1个月）显著长于伏立诺他组，研究者评估ORR也更高（28% vs 5%）[3,4]。此外，目前还有许多新型、新兴的药物如CD30-CD16A双特异性嵌合重组抗体（AFM13）、抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、重组人白细胞介素-15（rhIL-15）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-δ/γ抑制剂（Duvelisib）、miR-155抑制剂（Cobamarsen MRG-106）等相关治疗方案，也被评估用于晚期MF/SS的效果，临床试验正在进行中（表2）[4]。
表2 正在开展的针对晚期MF和SS的新型、新兴疗法研究
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[1]2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南.
[2]淋巴瘤诊疗指南（2022版）.
[3]Giordano A, Pagano L. The Treatment of Advanced-Stage Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome: a Hematologist's Point of View[J]. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2022 Mar 1;14(1):e2022029.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8992618/
[4]Sethi TK, Montanari F, Foss F, et al. How we treat advanced stage cutaneous T-cell lymphoma - mycosis fungoides and Sézary syndrome[J]. Br J Haematol. 2021 Nov;195(3):352-364.
[5]Horwitz SM, Scarisbrick JJ, Dummer R, et al. Randomized phase 3 ALCANZA study of brentuximab vedotin vs physician's choice in cutaneous T-cell lymphoma: final data[J]. Blood Adv. Published online: 2021 Sep 10.[6] Papadavid E, Kapniari E, Pappa V, et al. Multicentric EORTC retrospective study shows efficacy of Brentuximab Vedotin in Μycosis Fungoides and Sezary Syndrome patients with variable CD30 positivity[J]. Br J Dermatol. 2021 Jun 16.
材料审批编号：VV-MEDMAT- 74029
材料审批日期：9/2022
排版编辑：YJK
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